近年来，生物制药行业迎来快速发展期，新型生物疗法与生物类似药的研发生产进程空前加速，在此背景下，行业面临的核心挑战：如何在保障生物制剂高质量与生产灵活性的同时有效降低成本，从而提升患者对这类可能改变生命的生物疗法的可及性。为此，生物制药生产商正不断探索创新路径，以优化研发与生产流程，应对日益增长且多元化的市场需求。过程分析技术（PAT）作为上游连续流工艺的核心工具，结合AI模型，可实现“监测-反馈-调节”的闭环管理。

降本增效：从批次生产到连续流强化工艺 
       长期以来，批次生产工艺作为被生物制药领域广泛应用的生产模式，已发展得较为成熟，但仍存在一些问题与隐患。其包含一系列步骤均需单独设置、操作与拆卸，导致生产周期延长、批次间停机时间增加，且需要更大的厂房空间以容纳相关设备。此外，生物反应器内的动态环境易引起营养物质供应与代谢废物积累的失衡，进而使细胞健康受损及产品降解等风险增加，最终影响产品质量。
      与分批培养相比，连续流工艺通过整合灌注细胞培养、连续纯化与在线监控系统，实现了生产流程的时空压缩和动态控制。例如在采用连续流工艺细胞培养过程中，能够维持生物反应器内的稳定条件，持续供应新鲜营养物质并不断清除代谢废物，从而支持高细胞密度和延长生长周期，在保证产品质量的同时提升了生产效率。
        连续流强化工艺通过“端到端”无缝连接、实时质量监控（PAT/RTRT）与模块化设备集成，正在重塑生物制药工业范式——其不仅是技术迭代，更是产业向“质量源于设计”（QbD）与“低碳可持续”转型的战略支点。——《生物制药连续流强化工艺白皮书》
 
PAT赋能上游连续流强化工艺
 
      过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）被定义为“通过及时测量（即在工艺过程中）原材料和过程中材料和工艺关键质量和性能属性来设计、分析和控制生产的系统，以确保最终产品质量”。根据传感器、分析设备的部署位置和检测方式的不同，过程分析技术（PAT）分为如下图几种类型。          在连续流工艺中，PAT被视为核心监测与控制手段（ICH Q13），通过基于实时数据，实施反馈和前馈控制，确保工艺过程在最佳参数范围内运行，实现 "质量源于设计" (Quality by Design，QbD)的理念，确保产品质量在生产过程中得到有效控制。
培养过程的多元参数实时监测
       通过原位在线拉曼分析仪、在线取样结合分析仪器、在线传感器等先进的PAT设备，能够实时监测细胞密度、葡萄糖、乳酸、氨基酸及产物浓度等多种关键参数，控制系统根据实时数据，及时调整培养基组成和培养条件，避免细胞发生应激反应或代谢紊乱，从而提高培养效率和产品质量。
  数据驱动的智能过程控制
      实时数据流的价值最终体现在闭环过程控制中。PAT系统能够基于监测数据动态调整工艺参数，形成自适应控制策略。例如系统根据在线葡萄糖监测数据实时反馈自动调节补料速率，可将底物浓度稳定维持在最优窄区间内，有效避免营养限制或抑制。
数字孪生与预测性监控的深度融合

      PAT产生的海量实时数据与过程机理模型、深度学习算法相结合，催生了生物反应过程的“数字孪生”。该虚拟模型能够模拟和预测不同操作条件下的工艺行为，实现从“事后分析”到“事前预测”的跨越。通过数字孪生进行“假设分析”和实时优化，可以预见性地规避工艺偏差，提高连续培养的稳定性，并显著缩短工艺开发周期。

行业实践与经济效益 
      PAT驱动的连续流工艺已从概念验证走向生产实践。全球领先的CRDMO企业药明生物采用连续灌流生产技术，通过全线集成自动化系统与经迭代优化的过程分析技术（PAT），实现了中试规模端到端的全自动化原液连续生产。在上游工艺中，其连续细胞培养总产量突破110 g/L，单日产量最高可达7.6 g/L。此外，Hanna 研究显示，在不同产能及不同生产模式下的成本分析表明，由于连续流强化工艺前期硬件投入更低，无需大规模的洁净厂房，可降低固定资产投资，缩短了厂房建设周期。
监管政策、实施挑战与应对策略 
监管机构积极建立连续生产的科学监管框架。美国FDA于2019年发布了《连续生产质量考量》指南文件，明确了对连续工艺的设计、控制与验证要求。欧洲EMA与国际人用药品注册技术协调会（ICH）也相继推出ICH Q13（《原料药与制剂的连续制造》，2023年2月正式生效）的指南，旨在规范连续制造在制药行业的应用，以应对制药行业技术革新与监管标准全球化的双重需求。 

浚真生命科学自主研发的Akwa® R1是一款内置标准化通用模型，实时监测的原位在线拉曼分析仪。在生物工艺过程中在在线实时监测关键工艺参数（CPP）与产品质量属性（CQA），为工艺优化和质量管控提供核心数据支撑，从而帮助客户在确保产品质量的前提下提升目标蛋白产率，助力生物制药企业降本增效，实现更高效、更稳定的工艺开发与生产。  
Akwa® R1原位在线拉曼分析仪在生物工艺开发、工艺优化、工艺验证以及商业化生产的过程中实时监测多种关键工艺参数(CPPs)、关键质量属性CQAs)：葡萄糖，乳酸、活细胞密度、活率、谷氨酸、谷氨酰胺、氨、抗体浓度等。如下图，相较于传统手动补料模式，动态连续补料工艺可显著抑制培养后期的乳酸累积效应，同时将目标蛋白产率提高20%。在应用Akwa® R1的项目中，基于在线拉曼分析仪构建的动态补料策略，有效推动了工艺优化进程，实现工艺稳定性与目标蛋白产率的双重增效。
 
未来展望
过程分析技术（PAT）技术的发展将沿着微型化、集成化与智能化的方向迈进——传感器将更小型且更具特异性；整合在线分析工具提供更深层次的细胞生理洞察；基于深度学习算法的人工智能将在异常检测、分析和模型预测控制中发挥更大作用；云端平台将促进跨生产基地的PAT数据协作与知识共享。深度融合PAT的智能化连续流工艺必将成为行业竞争力的新基石，推动生物制药生产向智能化、连续化与合规化的新纪元迈进，助力企业提升药品质量与生产效率，为患者提供更安全创新疗法。