药典新规2026全面实施，生物制药企业核心升级项目全梳理
2026-02-05 来源:本站 点击次数:58
2025 版《中国药典》已于 2025 年 10 月 1 日起全面实施，在生物制药领域实现系统性修订，核心围绕 “安全优先、技术升级、国际接轨” 理念，强化全生命周期质量控制、推动国产替代与方法优化。本文从核心变化维度与企业升级要点两方面展开全面对比，为生物制药企业精准合规提供清晰指引。
一、总体结构与收载范围核心变化
二、生物制品通则与总论关键修订
（一）新增核心通则与指导原则
（二）重点修订总论内容
三、检测方法与技术升级全面对比
（一）微生物检测体系革命性变化
（二）理化分析与生物活性测定技术革新
三、微生物控制体系全面升级（四部通则核心变化）
四、细胞基质与生产过程控制强化要求
五、杂质与异质性控制要求全面提高
六、企业升级项目总清单（按实施优先级分类）
（一）高优先级（2026 年必须完成）
检测方法升级
微生物控制体系改造
理化分析能力提升
工艺验证完善
标准体系更新 
2025 版《中国药典》生物制药相关升级体现三大核心导向：从终产品检测向全生命周期质控转变、从动物试验向体外方法替代转变、从粗放控制向精准量化控制转变。企业需对照上述对比内容，制定详细升级计划，优先保障高风险项目合规，同步提升研发与生产的质量控制水平，以适应新版药典要求并提升核心竞争力。
一、总体结构与收载范围核心变化
| 对比维度 | 2020 版药典 | 2025 版药典 | 企业升级提示 |
| 体系架构 | 生物制品通用技术要求独立成篇 | 全部转移至通则 0231-0239，与化学药、中药通则并列，结构更统一 | 需更新标准查阅路径，调整质量手册中标准引用格式 |
| 品种收载 | 三部收载 153 种生物制品 | 新增 13 种（含 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗、5 个单抗生物类似药），修订 62 种，不再收载 13 种（工艺落后 / 临床少用） | 涉及新增 / 修订品种的企业需重新验证生产工艺与质控方法 |
| 通则 / 指导原则 | 通用技术要求 8 个，指导原则 64 个 | 通用技术要求新增 13 个、修订 31 个；指导原则新增 33 个、修订 17 个，废止 3 个 | 必须对标新通则 / 指导原则，完善企业内部标准操作程序（SOP） |
| 新增总论 | 无 ADC 药物专属总论 | 新增人用抗体偶联药物（ADC）制品总论，系统规范 ADC 制造工艺与质控要点 | ADC 研发生产企业需建立针对性质控体系，强化 linker-payload 稳定性检测 |
二、生物制品通则与总论关键修订
（一）新增核心通则与指导原则
| 新增类别 | 具体内容 | 适用场景 | 企业升级要求 |
| 检测方法通则 | 体外热原检查法（报告基因法）、细胞种属鉴别法（STR）、质粒 DNA 构象测定法 | 热原检测替代家兔法、细胞系身份鉴定、基因治疗产品质控 | 需采购报告基因法相关试剂 / 设备，建立 STR 鉴定 SOP，配置质粒构象分析仪器 |
| 指导原则 | 人用疫苗杂质控制技术、糖蛋白糖基化分析、细胞类制品微生物检查 | 疫苗杂质谱分析、单抗糖型表征、细胞治疗产品质控 | 需制定杂质控制策略，采购糖基化分析设备（如 UPLC-MS），优化细胞制品微生物检测流程 |
| 总论拓展 | 无 ADC 总论，异常毒性检查一刀切 | 新增 ADC 总论；异常毒性检查改为风险评估制，非所有产品必检 | 需开展产品风险评估，提交豁免异常毒性检查的科学依据 |
（二）重点修订总论内容
| 修订总论 | 2020 版要求 | 2025 版修订 | 企业升级要点 |
| 人用重组 DNA 蛋白制品 | 无电荷异质性强制要求 | 增订电荷异质性检测，需分析蛋白电荷变体分布 | 配置等电聚焦电泳（cIEF）或毛细管区带电泳（CZE）设备，建立电荷变体分析方法 |
| 人用疫苗总论 | 效力测定多依赖动物试验 | 在工艺稳定前提下，允许理化方法替代动物效力试验（如 b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗） | 需验证替代方法的准确性与可靠性，提交方法学验证报告 |
| 人用基因治疗制品 | 质粒 DNA 质量控制要求较宽松 | 新增质粒 DNA 超螺旋比例控制，采用 CGE-LIF 法检测 | 采购 CGE-LIF 设备，建立质粒构象分析方法，设定超螺旋比例限度标准 |
三、检测方法与技术升级全面对比
（一）微生物检测体系革命性变化
| 检测项目 | 2020 版要求 | 2025 版升级内容 | 企业升级项目 |
| 无菌检查（通则 1101） | 生物制品需双温培养（30-35℃+20-25℃），阳性对照用大肠埃希菌 | 1. 取消生物制品双温培养强制要求；2. 铜绿假单胞菌替代大肠埃希菌为阳性对照；3. 强化培养基促生长试验与环境监测 | 1. 重新验证无菌检查方法适用性；2. 更新阳性对照菌株；3. 升级无菌实验室环境监测系统 |
| 热原 / 内毒素 | 家兔法与鲎试剂法并行 | 1. 新增体外热原检查法（报告基因法），可替代家兔法；2. 工艺验证证实内毒素为主要热原时，允许内毒素检测替代热原试验 | 1. 采购报告基因法检测试剂盒 / 设备；2. 开展方法学验证，建立替代方法 SOP |
| 微生物限度 | 以终产品检测为主 | 1. 新增《9212 非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则》；2. 洋葱伯克霍尔德菌（BCC）列为不可接受微生物 | 1. 建立全流程微生物风险评估体系；2. 升级纯化水系统 BCC 检测能力；3. 增加高风险区域监测频率（每月≥1 次） |
（二）理化分析与生物活性测定技术革新
| 检测类别 | 2020 版方法 | 2025 版升级 | 企业升级设备 / 方法 |
| 宿主细胞 DNA 残留（HCD） | 以荧光定量 PCR 为主 | 明确要求采用 ** 通则 3407 第三法（定量 PCR 法）** 检测单抗、部分疫苗 | 需验证定量 PCR 法特异性 / 灵敏度，采购适配试剂盒 |
| 蛋白异质性分析 | 单抗分子大小 / 电荷变异体检测方法较单一 | 1. 修订单抗分子大小变异体测定法（CE-SDS）；2. 新增cIEF 法测定单抗电荷变异体；3. 新增糖蛋白糖基化分析指导原则 | 配置毛细管电泳仪（CE）、高分辨质谱仪，建立糖型分析方法 |
| 生物活性测定 | 部分依赖动物试验 | 1. 新增人促卵泡激素、曲妥珠单抗生物学活性测定法（细胞法）；2. 推动体外方法替代动物试验（如 FSH 采用人颗粒细胞孕酮测定法） | 建立细胞水平活性测定平台，减少动物试验依赖 |
三、微生物控制体系全面升级（四部通则核心变化）
| 控制维度 | 2020 版要求 | 2025 版升级 | 企业升级项目 |
| 制药用水 | 1. 纯化水制备以蒸馏法为主；2. 微生物检测项目较少 | 1. 工艺开放，不再局限于蒸馏法；2. 新增《9209 制药用水微生物监测和控制指导原则》；3. 硝酸盐 / 亚硝酸盐采用多阶段电导率测试替代化学方法；4. BCC 列为不可接受微生物，污染后需 3 周连续监测 | 1. 评估纯化水制备工艺，必要时升级设备；2. 建立在线快速检测体系（如 ATP 生物荧光法）；3. 强化 BCC 检测能力，优化消毒方案 |
| 无菌保证 | 强调终产品无菌检查 | 1. 强化无菌保证体系与环境监测；2. 明确培养基促生长试验新要求；3. 细化无菌检查方法适用性验证指导 | 1. 升级无菌实验室环境监测系统（增加采样点 / 频率）；2. 重新验证无菌检查方法适用性 |
| 灭菌验证 | 以湿热灭菌为主，验证要求较基础 | 1. 要求 CP 验证覆盖设备全生命周期（设计、安装、运行、周期性再验证）；2. 建立玻璃包材元素迁移模型，设定动态限度标准 | 1. 完善灭菌验证方案，增加再验证频次；2. 开展包材元素迁移研究，优化灭菌工艺参数 |
四、细胞基质与生产过程控制强化要求
| 控制环节 | 2020 版要求 | 2025 版升级 | 企业升级措施 |
| 细胞种属鉴别 | 无强制分子生物学方法要求 | 新增细胞种属鉴别法（STR），防止细胞交叉污染 | 采购 STR 鉴定试剂盒，建立细胞库 STR 鉴定 SOP，每批细胞库均需检测 |
| 细胞检定 | 1. 内 / 外源病毒检查含细胞形态观察及血吸附实验；2. 无昆虫细胞螺原体检查要求 | 1. 删除 “细胞形态观察及血吸附实验”；2. 新增昆虫细胞（SF9）支原体 / 螺原体检查；3. 从 WCB 取出的细胞增殖后不得回冻用于生产 | 1. 优化细胞检定项目，增加螺原体检测；2. 修订细胞库管理 SOP，禁止细胞回冻 |
| 生产过程 | 以终产品检验为主 | 1. 引入 ** 多变量统计过程控制（MSPC）** 指导原则；2. 强化工艺参数在线监测与数据完整性要求 | 1. 部署过程分析技术（PAT）系统；2. 建立 MSPC 数据分析平台，实现工艺异常早期预警 |
五、杂质与异质性控制要求全面提高
| 杂质类别 | 2020 版要求 | 2025 版升级 | 企业升级要点 |
| 工艺相关杂质 | 对宿主蛋白、DNA 残留有基本要求 | 1. 新增人用疫苗杂质控制技术指导原则；2. 强化培养基残留、宿主蛋白等杂质限度控制；3. 要求建立从合成起始物料到终产品的全链条追溯机制 | 1. 优化杂质清除工艺，提高清除率；2. 建立供应商审计体系，要求提供杂质谱分析数据 |
| 产品相关杂质 | 对聚集体、片段控制较宽松 | 1. 在人用重组 DNA 蛋白制品总论中增订电荷异质性要求；2. 眼用注射剂增加不溶性微粒检查；3. 新增糖蛋白糖基化分析指导原则，要求全面表征糖型分布 | 1. 配置不溶性微粒检测仪，增加检测频次；2. 建立糖型分析方法，优化蛋白表达系统以控制糖基化 |
| 元素杂质 | 无专门通则要求 | 新增《元素杂质通则》（0862），基于ICH Q3D对原料药、辅料、包装材料进行系统性风险评估 | 1. 开展元素杂质风险评估，识别高风险物料；2. 采购元素杂质检测设备（如 ICP-MS），建立检测方法 |
六、企业升级项目总清单（按实施优先级分类）
（一）高优先级（2026 年必须完成）
检测方法升级
- 采购报告基因法设备 / 试剂，建立体外热原检测方法
- 配置 STR 鉴定试剂盒，建立细胞库 STR 鉴定体系
- 升级 HCD 检测方法，采用定量 PCR 法
- 采购毛细管电泳仪，建立单抗电荷 / 分子大小变异体分析方法
微生物控制体系改造
- 建立制药用水 BCC 检测能力，升级纯化水系统
- 修订无菌检查 SOP，适应铜绿假单胞菌阳性对照要求
- 建立全流程微生物风险评估体系，执行《9212 指导原则》
- 每批细胞库均需进行 STR 种属鉴别
- 新增昆虫细胞螺原体检查项目
- 修订细胞库使用 SOP，禁止细胞回冻用于生产
理化分析能力提升
- 采购 ICP-MS，建立元素杂质检测方法
- 配置高分辨质谱仪，开展糖蛋白糖基化分析
- 升级不溶性微粒检测仪，增加眼用注射剂检测频次
工艺验证完善
- 完善灭菌验证方案，覆盖设备全生命周期
- 开展包材元素迁移研究，优化灭菌工艺参数
- 验证内毒素检测替代热原试验的可行性
- 制定人用疫苗杂质控制方案，符合新增指导原则要求
- 建立 ADC 药物 linker-payload 稳定性检测方法
- 优化蛋白表达工艺，控制电荷异质性与聚集体形成
标准体系更新
- 全面更新质量手册，引用 2025 版药典新通则
- 修订 SOP，删除过时检测项目，增加新增项目
- 建立标准变更管理流程，确保合规性
- 开展 2025 版药典生物制品相关内容专项培训
- 组织检测方法升级后的操作培训
- 强化风险评估与全生命周期质量控制理念培训
- 引入多变量统计过程控制（MSPC）软件，实现工艺数据实时分析
- 建立电子数据管理系统，确保数据完整性与可追溯性
2025 版《中国药典》生物制药相关升级体现三大核心导向：从终产品检测向全生命周期质控转变、从动物试验向体外方法替代转变、从粗放控制向精准量化控制转变。企业需对照上述对比内容，制定详细升级计划，优先保障高风险项目合规，同步提升研发与生产的质量控制水平，以适应新版药典要求并提升核心竞争力。
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