微生物组与心脏之间的神秘对话，为心律失常治疗开辟了新途径。

2026年2月4日，西安交通大学袁祖贻教授、吴岳教授、李铤教授团队在《Cell Metabolism》（IF: 30.9）在线发表的最新研究“Gut Microbiota-Derived Isovaleric Acid Alleviates Atrial Fibrillation by Suppressing GSDME-Dependent Pyroptosis”，揭示了肠道微生物如何通过产生异戊酸来抑制房颤发生。这一发现不仅解释了肠道与心脏之间的生物学联系，也为房颤的预防和治疗提供了新思路。

01 房颤与肠道菌群的隐秘联系
房颤是最常见的心律失常类型，可导致卒中、心力衰竭等严重并发症。近年来，科学家发现肠道微生物组可能成为房颤的一个非传统风险因素。传统风险因素如高血压、心力衰竭与房颤病理相关，而肠道菌群通过调节炎症反应、氧化应激和代谢过程，可能影响心房的结构和电重构过程。该团队通过对临床队列和多重动物模型进行综合分析，发现房颤患者肠道中瘤胃球菌（R.gnavus）明显减少，同时血清中异戊酸水平显著降低。更值得注意的是，血清异戊酸水平与房颤风险因素呈负相关，包括年龄、NT-proBNP水平以及左心房前后径。在射频消融术后患者中，较低的异戊酸水平与较高的5年房颤复发风险相关。

图1 房颤患者肠道菌群改变

02 关键菌株与代谢物的保护作用
研究团队将焦点放在了一种重要的肠道微生物—R.gnavus上。这种细菌具有将膳食亮氨酸转化为异戊酸的能力。为了验证瘤胃球菌的保护作用，研究人员进行了动物实验。在血管紧张素诱导的房颤小鼠模型中，补充R.gnavus可以降低房颤易感性，改善心房纤维化和心房重构。

图2 R.gnavus移植改善GF小鼠中房颤的病理表型

同时，研究人员发现R.gnavus通过其独特的酶—2-氧代异戊酸铁氧还蛋白还原酶（vorC）将亮氨酸代谢为异戊酸。当vorC基因被敲除后，R.gnavus的保护作用几乎完全消失。这一发现证实了微生物代谢物在房颤预防中的关键作用。

图3 R.gnavus的vorC将亮氨酸转化为IVA并改善房颤表型

03 异戊酸抑制房颤的机制
异戊酸在房颤进展中的具体作用是什么呢，研究人员将异戊酸直接干预房颤小鼠模型。研究结果表明，在小鼠体内补充异戊酸后，房颤的发生倾向明显下降，同时心房纤维化水平得到显著缓解。应用高分辨荧光标测技术发现，异戊酸可抑制模型小鼠离体心房组织传导时间的缩短。超微结构观察显示，异戊酸处理能够有效减轻心房肌细胞的焦亡特征。进一步的蛋白质表达分析发现，异戊酸干预后，小鼠心房组织中与焦亡相关的信号通路活性明显降低，提示其在分子层面发挥抑制作用。

图4 异戊酸抑制房颤病理重构及心房细胞焦亡

那么，异戊酸是如何发挥其保护作用的呢？研究发现，微生物来源的异戊酸通过激活心房心肌细胞上的G蛋白偶联受体109A，抑制IL-6/STAT3信号通路的激活。更重要的是，异戊酸阻断了GSDME介导的细胞焦亡过程。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡形式，与炎症反应密切相关。研究团队发现，GSDME是房颤病理过程的关键执行者。通过一系列精细的实验，研究人员描绘出了完整的作用通路：肠道菌群产生异戊酸→激活GPR109A受体→抑制STAT3/GSDME信号通路→减少心肌细胞焦亡→降低房颤易感性。

图5 异戊酸作用于GPR109A并调节STAT3-GSDME通路，减轻细胞焦亡

为评估实验结果在临床层面的适用性，研究者进一步利用公共基因表达数据库中来源于人类心房组织的单细胞RNA测序数据开展分析。结果表明，在房颤患者的心肌细胞群体中，IL-6相关信号通路明显处于激活状态，且GSDME的表达水平与JAK1、STAT3等关键信号分子呈显著正相关关系。在此基础上，研究团队结合自身建立的房颤患者临床样本队列进行了进一步验证。分析发现，房颤患者心房组织内 pSTAT3及GSDME的表达水平均明显升高，并且二者在细胞核内呈现出明显的共定位现象。值得注意的是，心房组织中异戊酸含量与 IL-6、pJAK1、pSTAT3以及GSDME的表达水平之间存在显著负相关关系，从临床证据层面支持了前述实验所提出的分子机制。

图6 临床心房组织的IVA-STAT3-GSDME信号通路

04 从实验室到临床的价值 
这项研究的创新之处在于，它首次将肠道菌群、代谢产物和房颤通过明确的分子机制联系起来。在临床样本中，研究人员同样验证了这一机制。房颤患者的心房组织中确实表现出STAT3-GSDME信号通路的异常激活，而异戊酸水平则显著降低，这些研究结果为延缓房颤进展的药物研发提供新的思路。调节肠道菌群可能成为预防和治疗房颤的新策略。简单调整饮食结构，或针对性补充特定益生菌，可能帮助维持心脏正常的电活动节奏。

图文摘要

本文应用高分辨荧光标测技术对不同组小鼠离体心脏心房组织进行标测。通过分析传导时间、APD90等电生理指标，发现异戊酸主要通过改善心房传导效率发挥抗房颤作用，而非影响复极化时程相关电生理特性，为其调控房颤的电生理机制提供了直接实验证据。