本文来源于微信公众： 抗体密码    作者： 抗体密码-大脸猫

抗体药物的发展日新月异。如果说单克隆抗体是精准医疗的“精确制导导弹”，那么多特异性抗体则堪称能够同时执行多项任务的“多功能战斗平台”。它们通过同时结合两个或更多不同的抗原或表位，实现了远超传统单抗的作用机制，包括免疫细胞重定向、双通路调控和增强的组织选择性等。

近日，罗氏团队发表综述文章《The making of multispecific immunoglobulins- a clinical perspective》对截至2025年底的临床开发管线进行了系统性盘点。数据显示，全球范围内已有501款多特异性免疫球蛋白进入临床开发阶段，其中358款为活跃在研项目（类别1），涵盖了112种不同的分子格式。这片曾经的“蓝海”已呈现出百花齐放、百舸争流的蓬勃景象。

一、全景概览：migs（multispecific immunoglobulins）的临床开发态势与疾病领域分布
截至2025年12月，在活跃的358款migs中，182款（51%）处于I期临床，117款（32%）处于I/II期或II期，39款（11%）处于II/III期或III期，另有20款（6%）已获批上市。自2009年首个mig——卡妥索单抗（Catumaxomab）在欧洲获批以来，该领域迎来了爆发式增长，特别是在2021年后，批准上市速度明显加快。

从适应症分布来看，migs的主战场依然是肿瘤领域，占比高达86%。其中，76%的migs用于治疗实体瘤，24%用于治疗血液恶性肿瘤。在非肿瘤领域，炎症和自身免疫性疾病是主要方向，占所有非肿瘤migs的55%，其次是血液疾病、代谢性疾病、感染、血管疾病和神经系统疾病。

二、核心机制：migs如何“多管齐下”对抗疾病？
migs的魔力在于其多样化的作用机制（MoA）。在肿瘤治疗中，其主要策略可分为两大类：

1. 效应细胞衔接器（Effector Cell Engagers）
这是migs中最大的类别，占44%。其中，T细胞衔接器（TCEs）占据绝对主导地位（89%）。它们像一座“桥梁”，一端结合肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAA），另一端结合T细胞表面的CD3等激活受体，从而将T细胞“招募”到肿瘤细胞附近并激活其杀伤功能。此外，约11%的效应细胞衔接器用于 engaging NK细胞或巨噬细胞，例如通过抑制“别吃我”信号来增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。

2. 免疫调节（Immune Modulation）
此类migs占比31%，主要通过靶向两个不同的免疫检查点（如PD-1/CTLA-4， PD-1/LAG-3等）来解除肿瘤对免疫细胞的抑制，或通过提供共刺激信号（如4-1BB, CD28）来直接激活免疫细胞。部分migs甚至将检查点抑制与共刺激功能整合于一身。

其他重要的机制还包括生长因子或其受体的双重阻断、细胞因子抑制、有效载荷（如化疗药物、放射性同位素）的靶向递送、以及借助血脑屏障穿梭技术进行脑部递送等。

三、百花齐放的结构：112种结构
migs的设计可以简化为有限种类构建块的组合。可变片段（Fv）、单链抗体（scFv）、单域抗体（sdAb，如纳米抗体）、抗原结合片段（Fab）及其衍生物（modFab）、TCR Vα/Vβ结构域是常用的抗原结合单元。结构上根据是否含有Fc分为两大类：无Fc片段格式 和 含Fc片段格式。

无Fc片段格式（Fc-less Formats）分子尺寸小，穿透性强，但半衰期短。已获批的Blinatumomab（Blincyto），是两个scFv通过 linker 串联而成。

含Fc片段格式（Fc-comprising Formats）是目前临床开发中的主流（占88%），Fc片段可提供长的半衰期（通过FcRn介导的回收）和潜在的效应功能（如ADCC， ADCP）。其设计核心在于解决“重链错配问题”（迫使两种不同的重链异源二聚化）和“轻链错配问题”（确保轻链与对应的重链正确配对）。

四、工程化改造：Fc异源二聚化与效应功能沉默
为了防止双抗重链之间的错误配对，研究者进行了多种工程化改造，从而能够使得非对称的igG-like的双抗，实现重链的正确配对。下表罗列了目前已经获批上市，以及部分已经进入临床的防止重链错配的工程化改造技术，其中Knob-in-Hole或者其变体居多。共占所有使用异源二聚化Fc的migs的55%。其他策略如基于电荷 steering（如DEKK， XmAb）、cFAE（Duobody）等也各具特色。

Fc效应功能沉默对于TCE等migs至关重要，可避免非靶向的免疫细胞激活和细胞因子释放综合征（CRS）等副作用。在284款含Fc的migs中，有178款（63%）采用了Fc沉默策略。最常见的沉默突变是LALA（L234A, L235A）及其衍生物（如LALA-PG, LALA-GA等）。使用天然低效应功能的IgG4亚型也是一种常见策略。此外，去糖基化（aglyco， 如N297A）也能有效消除FcγR结合和效应功能。

五、获批及晚期临床阶段migs一览
截至目前，已有20款migs获得监管批准，其格式和靶点信息如下图所示，充分展示了格式的多样性。

同时，有39款migs处于临床研发后期（II/III期或III期），涵盖了TCEs、双免疫检查点抑制剂、双靶向ADC等多种类型，预示着未来几年该领域将持续产出重磅成果。

总结
临床开发中migs的多样性反映了过去二十年抗体工程领域的创造力。结构的不同会在价态、特异性、几何形状和亲和力上产生差异，而这些结构特征被精心设计以影响功能结果。

临床中功能需求千差万别，“format follows function”的原则依然适用，但是成功的结构必须表现出高稳定性、低免疫原性，并避免主要的可开发性缺陷。因此，在临床多特异性抗体中，某些结构因其良好的可开发性和安全性已成为首选。

分析显示，IgG-based结构（包括cLC IgG, DuetMab, CrossMab, Duobody等）、Fab-/scFv-hetFc、以及IgG-scFv2(HC)等格式占据了活跃在研migs的67%。这表明，在纷繁复杂的结构背后，双抗或者多抗领域内正在围绕一批经过验证的、具有良好成药性的平台技术进行收敛和优化。