Nature分享：单细胞多组学技术助力解析人类海马体神经发生的分子机制
2026-02-28 来源:本站 点击次数:10320 世纪初，现代神经科学奠基人、诺贝尔奖得主圣地亚哥・拉蒙 - 卡哈尔提出一项经典理论：人类大脑在出生后便无法再产生新神经元，即神经发生就此终止。此后学界普遍认为，婴幼儿期是神经发生的最后阶段，成年后大脑神经元数量便不再增加。
那么，与学习记忆密切相关的成年海马体，是否仍能像胚胎或婴幼儿时期一样持续产生新神经元？这一问题在近数十年间不断涌现新证据，也由此引发了神经生物学领域一场长期而激烈的学术争论。
如今，这一困扰学界数十年的关键难题，终于迎来了更为清晰、系统的答案。
2026 年 2 月 25 日，伊利诺伊大学芝加哥分校、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等团队合作，在国际顶级期刊 Nature 发表题为 Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease 的研究论文。
该研究首次明确证实，成年人类大脑海马体中确实存在持续的神经发生，并系统绘制了其背后精密的分子调控网络。研究表明，海马体神经发生是维持正常认知功能的关键，在阿尔茨海默病早期即出现显著紊乱；而拥有超强记忆力的 “超级老人”，其海马体则呈现出独特的神经保护性分子特征，赋予大脑高度的认知韧性。
这些发现共同揭示了一组可区分认知韧性与衰老衰退的海马多组学分子特征，为脑衰老、认知保护及痴呆防治提供了全新理论基础。
1️⃣争议与突破：从 “是否存在” 到 “如何调控”
长期以来，成年人类海马体是否存在神经发生，始终是学界争议焦点。争论核心多源于传统技术手段的局限，以及不同研究间观测结果的难以统一。
近年来，随着单细胞测序（点击）等前沿技术普及，多项研究已逐步证实：成年人大脑海马体中确实存在可增殖的神经祖细胞与未成熟神经元，且这类未成熟神经元在阿尔茨海默病患者脑中显著减少。
但即便如此，这些神经细胞的精确起源、调控其生成与功能的分子网络，以及神经发生与认知能力之间的具体机制，依旧悬而未决。
为破解这一系列关键科学问题，伊利诺伊大学芝加哥分校、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等团队联合开展了本项研究。研究人员收集并系统分析了五组不同人群的海马体组织样本：
- 年轻成人组：20–40 岁，认知功能正常个体
- 健康老年组：自然衰老但无认知障碍个体
- 超级老人组：80 岁以上，情景记忆能力与 50–59 岁人群相当甚至更优
- 临床前病变组：存在早期病理特征，处于健康衰老向阿尔茨海默病过渡阶段
- 阿尔茨海默病组：已确诊的阿尔茨海默病患者
研究团队对这些样本中分离出的总计 355,997 个细胞核，同步开展了单细胞核 RNA 测序与单细胞核 ATAC 测序：前者可解析单个细胞的基因表达谱，后者能揭示染色质开放状态，直接反映细胞的表观遗传调控状态。
这套多组学联合分析策略，让研究者以前所未有的精度，同时捕捉到基因表达的 “最终结果” 与背后的表观遗传 “调控开关”。
2️⃣绘制神经发生的完整发育轨迹
研究团队通过对年轻成人样本的深度解析，成功在海马体中重建了神经发生的完整细胞谱系：从神经干细胞、神经母细胞、未成熟颗粒神经元，最终分化为成熟颗粒神经元，为成年人类海马体存在连续神经发生轨迹提供了清晰、直接的证据。
更为关键的是，研究团队将基因表达谱与染色质可及性数据深度整合，首次系统绘制出调控成人神经发生的核心基因调控网络。
结果显示，在神经发生的不同阶段，起主导作用的转录因子具有高度阶段特异性：
在神经干细胞阶段，核心调控因子主要维持干细胞干性与自我更新；
进入未成熟神经元阶段后，主导因子则转向调控神经元分化、成熟与突触功能建成。
这一发现充分证明，人类成年海马体的神经发生并非随机过程，而是受到高度精密、动态有序的程序化调控。
3️⃣阿尔茨海默病：一条 “堵塞” 的神经发生生产线
当研究团队对比不同认知状态人群的海马体神经发生特征时，阿尔茨海默病相关的神经发生紊乱图景逐渐清晰 ——这种紊乱在疾病早期（临床前阶段）就已悄然发生，远早于典型临床症状的出现。
一项关键发现引人注目：临床前病变个体及阿尔茨海默病患者的海马体中，神经干细胞数量显著增多。表面来看，这似乎是大脑试图代偿的积极信号，但深入分析后，研究团队揭示了背后的核心问题。
尽管作为神经发生 “原料” 的神经干细胞有所增加，但下游的神经母细胞、未成熟神经元数量却显著减少，这一现象在阿尔茨海默病患者中尤为突出。这意味着，成年海马体的神经发生过程在早期阶段就出现了 “堵塞”，新神经元的生成、分化与成熟通路受阻，无法顺利完成完整的发育轨迹。
另一项颠覆性发现进一步深化了对疾病机制的理解：与年龄及疾病诊断相关的神经发生异常，更多体现在染色质可及性的改变上，而非基因表达的直接变化。具体而言，在神经母细胞和未成熟神经元中，阿尔茨海默病患者存在大量染色质区域的可及性异常改变。
这一结果暗示，在阿尔茨海默病的病理进程中，表观遗传层面的 “编程” 错误可能早于基因表达的显著变化，是疾病发生发展的更早期、更根本的分子特征，为阿尔茨海默病的早期预警提供了全新的潜在靶点。
此外，研究团队还筛选出一系列特异性标志物：在临床前病变个体中就已出现染色质可及性下调的区域，这些区域在阿尔茨海默病患者中下调更为显著。而这些染色质区域所关联的基因，其功能多集中于维持神经元结构完整性、调控突触可塑性及神经发育，进一步印证了神经发生紊乱与阿尔茨海默病认知衰退的核心关联。
4️⃣“超级老人” 的认知韧性特征
与阿尔茨海默病患者形成强烈对比的是，“超级老人”的海马体呈现出一套独有的、保护性的神经发生模式。
数据分析显示，超级老人海马体内未成熟神经元数量显著高于其他各组，神经母细胞数量也明显多于阿尔茨海默病患者。这一独特的细胞表型，核心源于其特异的染色质可及性模式。
研究团队进一步定义了 “韧性评分”，用于筛选在年轻人、健康老人与超级老人中保持稳定，但在阿尔茨海默病患者中显著下调的基因与染色质区域。结果在神经母细胞与未成熟神经元中，清晰地鉴定出一套“认知韧性特征”（resilience signature）**。
这说明，超级老人之所以能在高龄仍保持超强记忆，很可能是因为大脑持续维持着一套稳定、利于神经发生的表观遗传与基因表达程序，从而有效抵御衰老与病理损伤带来的认知衰退。
最后，研究团队还解析了海马体内不同细胞类型的互作如何决定最终认知结局。他们发现，在CA1 神经元与星形胶质细胞中，存在区分健康衰老与病理性衰老的关键信号通路。
在超级老人与健康老人中，突触黏附、谷氨酸能神经传递等通路显著增强，支持神经元间高效、稳定的信号交流；而在临床前病变与阿尔茨海默病患者中，这些关键互作明显减弱。
这一结果表明：维持兴奋性突触结构与功能的完整性，是健康老龄化的重要标志，也为未来延缓认知衰退、预防痴呆提供了极具价值的干预靶点。
5️⃣结论与防治意义
乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。
原文点击：Nature新研究：超级老人大脑持续新生神经元，80 岁 + 仍保持超强记忆、远离认知衰退
综上所述，这项研究借助单细胞多组学技术，为解析人类海马体神经发生提供了前所未有的精细分子图景。研究确立了神经发生作为维持认知功能的核心基础，揭示了其在阿尔茨海默病极早期便已出现、并以表观遗传紊乱为核心特征的渐进性异常。同时，该研究也为 “超级老人” 所具备的认知韧性提供了分子层面的合理解释，并阐明了海马体中特定细胞间通讯对认知结局的关键作用。
这些发现不仅极大深化了人们对大脑衰老与阿尔茨海默病发病机制的认知，更具重要价值的是：研究中鉴定出的早期表观遗传改变、关键基因调控网络与细胞互作通路，为未来研发延缓、甚至逆转认知衰退的靶向干预策略提供了清晰的新思路与极具潜力的干预靶点，为防治痴呆开辟了全新方向。
6️⃣单细胞多组学技术服务哪个公司有？
乐备实提供单细胞多组学服务，包含单细胞转录组、单细胞蛋白组、单细胞ATAC等等技术：
| 货号 | 产品名称 | 类型 |
| LXBWTA00-1 | 超高通量单细胞WTA测序 | 单细胞转录组WTA |
| LXBWA01-1 | 单细胞表观多组学ATAC+WTA | 单细胞细胞核表观多组学ATAC+WTA |
| LXBATAC01-1 | 单细胞核ATAC测序 | 单细胞表观遗传组ATAC |
| LXBVDJB01-1 | BCR建库测序(必须搭配BD WTA) | 单细胞免疫组库VDJ |
| LXBABH203-1 | AbSeq 203Panel(必须搭配BD WTA) | 单细胞蛋白组Abseq |
乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。
原文点击：Nature新研究：超级老人大脑持续新生神经元，80 岁 + 仍保持超强记忆、远离认知衰退
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