【药化】COFs 负载环丙贝特铂(IV) 纳米药物，高效抑制肿瘤增殖与转移
【Title】Development of Ciprofibrate Platinum(IV) Nanodrugs as Antimetastatic Agents with COFs as Carriers

肿瘤转移是癌症相关死亡的主因，传统铂类药（如顺铂）抗转移效果有限，还易致耐药与毒副作用；肿瘤细胞胆固醇异常积累也会激活 PI3K/AKT/mTOR 通路、促 EMT，加速肿瘤进展，制约药效。近日，聊城大学王庆鹏教授团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发文，设计合成含胆固醇抑制活性的环丙贝特（CF）铂 (IV) 化合物，以 COFs 为载体制得 COFs@Pt (IV)；其进一步与 DSPE-PEG₂₀₀₀ 组装的纳米粒粒径大且不均，经D-3L 高压均质机（PhD Technology LLC）处理后，粒径降至 106.0±7.7 nm（PDI=0.46±0.02）；进而制得肿瘤靶向型目标纳米药 Tf-PEG-COFs@Pt (IV)。该纳米药物在体内外均展现出强效的抗增殖与抗转移活性，为铂类药物的开发提供了新策略（图 1）。

癌症依然是人类健康面临的最大威胁之一，尤其是转移性癌症占肿瘤相关死亡的 90%以上。传统的铂（II）药物，如顺铂（CDDP）、卡铂（CBP）和奥沙利铂（OXP），长期以来一直是癌症治疗的基石。然而，这些药物在临床上的抗转移疗效较为有限。铂（IV）共轭物作为铂（II）药物的前药，具有八面体结构，为设计新型铂共轭物提供了有前景的支架。将各种生物活性配体纳入铂（IV）系统已被证明是开发新型铂轭联物作为强效抗转移剂的有效方法。

上皮-间充质转变（EMT）过程是肿瘤转移的关键驱动力，赋予癌细胞侵袭性，同时促进免疫抑制微环境和耐药性。胆固醇的失调积累已成为恶性恶性肿瘤的关键标志，为细胞增殖和迁移过程中膜合成提供了关键构建要素。越来越多的证据表明，胆固醇通过多种调控作用促进肿瘤发生、癌症进展和转移，如免疫反应、铁剥蚀、自噬、细胞干和 DNA 损伤反应。值得注意的是，肿瘤中高胆固醇水平可启动 PI3K/AKT/mTOR 通路，进一步推动 EMT 过程。与此同时异常胆固醇积累也与缺氧肿瘤微环境（TME）的形成密切相关，TME 显著促进 EMT。因此，针对细胞胆固醇积累似乎是一种有前景的策略，可以抑制 EMT 并进一步抑制肿瘤增生和转移。

过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激动剂通过调节涉及甾醇生物合成、代谢和运输的级联反应，有效降低胆固醇水平。纤维酸药物作为有前景的 PPAR 激动剂，可能调节胆固醇代谢并进一步展现抗肿瘤效果。最近，非诺非酸被引入铂（IV）系统中形成杂交体 I−IV（见图 1），该杂交体在体外和体内均表现出有前景的抗肿瘤活性。机制性研究表明，这些结合物通过激活 PPAR-α并调节胆固醇相关蛋白 LDLR、ACAT1 和 ABCA1，促进肿瘤胆固醇外排，进一步破坏膜完整性，从而与铂芯的 DNA 损伤功能协同促进凋亡。然而，纤维铂（IV）杂交剂在逆转 EMT 和抑制肿瘤转移方面的潜力仍值得进一步研究。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c01395