Ulixertinib作为靶向ERK1/2通路抑制剂在肿瘤中的作用机制及科研应用
2026-03-25 来源:本站 点击次数:34Ulixertinib（BVD-523，AbMole，M5345）是一种高选择性、可逆的细胞外信号调节激酶ERK1/2抑制剂，在多种细胞和动物模型中展现出显著的靶向抑制活性。在神经母细胞瘤（NB）研究中，Ulixertinib在低纳摩尔浓度范围内即可有效抑制MAPK通路的活性，并显著降低SK-N-BE(2）、IMR-32等NB细胞系的细胞增殖与集落形成能力，同时还能诱导细胞周期阻滞并促进凋亡、增强NB细胞对阿霉素（Doxorubicin）的敏感性[1]。在胶质瘤模型中，针对携带KIAA1549:BRAF融合或BRAFV600E突变的BT40和DKFZ-BT66细胞系，Ulixertinib（VRT752271）在体外以低纳摩尔浓度抑制细胞活力，并在斑马鱼胚胎和小鼠体内模型中证实其靶点抑制效应及抗肿瘤作用[2]。
在横纹肌肉瘤（RMS）研究中，Ulixertinib（BVD-523，AbMole，M5345）与MCL-1抑制剂S63845联用可在体外快速诱导Caspase活化及凋亡，并在小鼠模型中显著抑制RMS细胞的长期存活，机制上涉及BIM和BMF的上调[3]。在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系如MIA PaCa-2和PANC-1中，Ulixertinib（CAS No.：869886-67-9）单一处理能有效抑制生长，并在与吉西他滨（Gemcitabine）联用时表现出协同细胞毒性[4]。
在肺癌研究中，Ulixertinib（BVD-523，AbMole，M5345）可有效逆转RAD21驱动的转移，尤其在KRAS突变背景下，在小鼠模型中显著抑制肺腺癌（LUAD）进展[5]；此外，在脑转移模型中，Ulixertinib能穿透血脑屏障，并在小鼠中减少脑转移发生率、延长生存期[6]。药代动力学研究表明，Ulixertinib（Gemzar）在小鼠、大鼠和犬中口服给药后吸收迅速，半衰期介于1.0–2.5 h[7]。综合来看，Ulixertinib（BVD-523，AbMole，M5345）凭借其明确的靶向机制、良好的体内暴露特性及广泛的协同潜力，已成为解析MAPK通路功能及开发联合干预策略的重要科研工具。
参考文献及鸣谢
[1] Yu, Y.; Zhao, Y.; Choi, J. et al. ERK Inhibitor Ulixertinib Inhibits High-Risk Neuroblastoma Growth In Vitro and In Vivo. Cancers 2022, 14 (22).
[2] Sigaud, R. Rosch, L. Gatzweiler, C. et al. The first-in-class ERK inhibitor ulixertinib shows promising activity in mitogen-activated protein kinase (MAPK)-driven pediatric low-grade glioma models. Neuro-oncology 2023, 25 (3), 566-579.
[3] Winkler, M. Friedrich, J. Boedicker, C. et al. Co-targeting MCL-1 and ERK1/2 kinase induces mitochondrial apoptosis in rhabdomyosarcoma cells. Translational oncology 2022, 16, 101313.
[4] Jiang, H. Xu, M. Li, L. et al. Concurrent HER or PI3K Inhibition Potentiates the Antitumor Effect of the ERK Inhibitor Ulixertinib in Preclinical Pancreatic Cancer Models. Molecular cancer therapeutics 2018, 17 (10), 2144-2155.
[5] Xiao, C. Fan, T. Wang, D. et al. RAD21-mediated epigenetic regulation promotes lung adenocarcinoma progression and sensitizes cancer cells to ERK-targeted therapy. Cancer letters 2025, 634, 218062.
[6] Tiong, T. Y.; Chan, M. L. Wang, C. H. et al. Exosomal miR-21 determines lung-to-brain metastasis specificity through the DGKB/ERK axis within the tumor microenvironment. Life sciences 2023, 329, 121945.
[7] Suresh, P. S. Jairam, R. K. Chandrasekhar, D. V. et al. Prediction of Human Pharmacokinetics of Ulixertinib, a Novel ERK1/2 Inhibitor from Mice, Rats, and Dogs Pharmacokinetics. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics 2018, 43 (4), 453-460.
细胞系：A375 cells
方法：Cells were serum-starved overnight, and treated with BVD-523 (2 µM) or PD184352 (10 µM) for 30 min. before to PMA stimulation (100 ng/ml) for another 30 min. Cells were lysed in RIPA buffer and CDK12 immunoprecipitates were washed thrice in lysis buffer followed by three washes in kinase buffer.
浓度：2 µM
处理时间：30 min
参考文献：Nat Commun. 2022 Oct 29;13(1):6457.
* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
动物实验参考
动物模型：Nude mice
配制：BVD-523 was suspended in 1% (w/v) CMC at the desired concentration and homogenized on ice at 6,500 rpm for 50 minutes.
剂量：50-100 mg/kg
给药处理：Oral gavage
参考文献：Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2351-2363.
* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。
切勿一次性将产品全部溶解。
建议制定动物给药及实验方案时，尽量参考已发表的相关实验文献（溶剂种类及配比众多，简单地溶解目的化合物，并不能解决动物给药依从性、体内生物利用度、组织分布等相关问题，未必能保证目的化合物在动物体内充分发挥生物学效用）。
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