精准狙击疼痛，却无成瘾之忧：解密镇痛新靶点Nav1.8
2026-03-25 来源:本站 点击次数:32电压门控钠离子通道（Voltage-gated Sodium Channel, Nav）在调节膜的兴奋性中扮演着关键的角色，通过产生和传播动作电位来控制电信号。其亚型Nav1.8主要分布于外周伤害性感觉神经元, 在神经病理性疼痛等多种疼痛的发生与维持中发挥关键调控作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，由于不在大脑中表达，因此不会导致成瘾，有望成为阿片类镇痛药物的重要替代与辅助。
一、Nav1.8的基本结构与工作机制
a. Nav1.8通道核心亚基结构（见下图）：由一条含四个重复结构域的多肽链组成。每个重复域含S1–S6六个跨膜螺旋，其中S5–S6及间隔序列构成孔道域（PD），四个选择性滤器残基（DEKA）用粉色标示。S1–S4构成电压感受域（VSD），S4上的门控电荷用加号表示，S2和S3上的辅助残基用减号表示。P：磷酸化位点；NTD：氨基端结构域；CTD：羧基端结构域；IFM基序负责快速失活。
一、Nav1.8的基本结构与工作机制
a. Nav1.8通道核心亚基结构（见下图）：由一条含四个重复结构域的多肽链组成。每个重复域含S1–S6六个跨膜螺旋，其中S5–S6及间隔序列构成孔道域（PD），四个选择性滤器残基（DEKA）用粉色标示。S1–S4构成电压感受域（VSD），S4上的门控电荷用加号表示，S2和S3上的辅助残基用减号表示。P：磷酸化位点；NTD：氨基端结构域；CTD：羧基端结构域；IFM基序负责快速失活。
b. Nav1.8通道机电耦合循环：静息时VSD位于“下位”，孔道关闭；去极化时S4门控电荷外移，VSD转为“上位”，孔道开放；随后经快、慢机制失活（下图示为一种失活构象）。
c. 外周通道特性：Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9具有不同的生物物理特性（如下图）。
二、Nav1.8在疼痛调节中的作用
Nav1.8是感觉神经元特异性表达的电压门控钠通道，在伤害性感觉神经元中高表达，其激活阈值较高，在疼痛调节中发挥关键作用。
神经病理性疼痛：神经损伤引起Nav1.8表达与分布异常，导致神经元自发放电和异位放电，驱动中枢敏化。Nav1.8在受损及邻近神经元中的表达变化与疼痛行为相关。
炎症性疼痛：炎症介质通过磷酸化等途径调控Nav1.8，增加通道电流、使激活曲线向超极化方向位移，降低激活阈值，增强神经元兴奋性，参与痛觉过敏的形成。
内脏疼痛：Nav1.8在内脏传入神经中表达，介导TTX-R钠电流，参与炎症、应激及糖尿病等状态下内脏高敏感性的形成。
冷痛感觉：Nav1.8具有低温不敏感的慢失活特性，在低温下仍能维持正常功能，是介导极端冷刺激信号转导的关键通道。
三、Nav1.8镇痛药物研发
Nav1.8独特电生理特性使其在疼痛信号传导中发挥关键作用，是非成瘾性镇痛药物开发的重要靶点。下图为代表性Nav1.8抑制剂。
Nav1.8是感觉神经元特异性表达的电压门控钠通道，在伤害性感觉神经元中高表达，其激活阈值较高，在疼痛调节中发挥关键作用。
神经病理性疼痛：神经损伤引起Nav1.8表达与分布异常，导致神经元自发放电和异位放电，驱动中枢敏化。Nav1.8在受损及邻近神经元中的表达变化与疼痛行为相关。
炎症性疼痛：炎症介质通过磷酸化等途径调控Nav1.8，增加通道电流、使激活曲线向超极化方向位移，降低激活阈值，增强神经元兴奋性，参与痛觉过敏的形成。
内脏疼痛：Nav1.8在内脏传入神经中表达，介导TTX-R钠电流，参与炎症、应激及糖尿病等状态下内脏高敏感性的形成。
冷痛感觉：Nav1.8具有低温不敏感的慢失活特性，在低温下仍能维持正常功能，是介导极端冷刺激信号转导的关键通道。
三、Nav1.8镇痛药物研发
Nav1.8独特电生理特性使其在疼痛信号传导中发挥关键作用，是非成瘾性镇痛药物开发的重要靶点。下图为代表性Nav1.8抑制剂。
氨溴索(Ambroxol)：
老药新用，1979年起作为祛痰药上市，后被发现可优先阻断Nav1.8，在动物模型中显示镇痛效果。但因IC50处于微摩尔级，选择性远低于其他Nav1.8抑制剂，且III期临床试验未达疼痛缓解的主要终点，作为靶向Nav1.8镇痛药物的开发价值有限。
VX-548（Vertex）：
全球首个获批上市的Nav1.8抑制剂（2025年1月获FDA批准），用于急性疼痛治疗，是近20年来首款非阿片类镇痛新药。III期临床显示高剂量在48 h内显著缓解术后疼痛，但未达到优于阿片类对照的次要终点。常见不良反应为头痛和便秘，无成瘾、呼吸抑制等阿片类典型风险。药代动力学存在显著性别差异，雌性大鼠口服生物利用度（96%）远高于雄性（11%）。
PF-01247324：
高效、高选择性的Nav1.8抑制剂，基于拉莫三嗪结构改造获得。大鼠体内口服生物利用度高达91%，对Nav1.8的选择性较其他钠通道亚型超过50倍。动物模型镇痛效果显著，但开发止步于临床前阶段。
PF-04531083：
在PF-01247324基础上优化芳香基团和酰胺基团得到，可穿过血脑屏障，在神经病理性疼痛模型中疗效与普瑞巴林相当。I期临床多项研究结果未公布，II期临床因术后牙痛试验未达主要终点而终止，推测与体内难以达到有效暴露量有关。
格宁生物相关实验
- Wang H, Huang J, Zang J, Jin X, Yan N. Drug discovery targeting Nav1.8: Structural insights and therapeutic potential. Curr Opin Chem Biol. 2024 Dec;83:102538. doi: 10.1016/j.cbpa.2024.102538. Epub 2024 Oct 17. Erratum in: Curr Opin Chem Biol. 2025 Feb;84:102546. doi: 10.1016/j.cbpa.2024.102546. PMID: 39418835.
- WEI Zi-yi, HAN Rui, XIE Yi-ming, LI Fang, ZHANG Fan. Advances in the development of Nav1.8-targeted analgesics[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2026, 61(2): 403-416. DOI: 10.16438/j.0513-4870.2025-0166
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