本研究首次采用多模态成像技术，在1型糖尿病（T1DM）兔模型中，实现了对骨髓缺氧微环境改变及H型血管损伤的早期、在体评估。研究通过动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）、微计算机断层扫描（Micro-CT）以及超小超顺磁性氧化铁（USPIO）增强MRI等多种成像手段，结合分子与病理学验证，可视化并定量揭示了糖尿病骨髓内存在一种具有空间异质性的微血管病变。

研究发现，这种病变与晚期糖基化终末产物（AGEs）/活性氧（ROS）-缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）-血管内皮生长因子（VEGF）信号轴的失调密切相关，并特异性损害了对于骨骼发育和修复至关重要的H型血管（CD31hiEmcnhi），这为理解糖尿病骨病的发生机制及开发靶向疗法提供了重要的影像学证据。

本项重要研究由Haoran Lei, Kejun Wang, Liang Li, Changsheng Liu & Yunfei Zha共同完成，研究成果以题为《Multimodal imaging evaluation of hypoxic bone marrow microenvironment and type H vascular injury in diabetes》的论文形式，于2026年在学术期刊《Scientific Reports》上发表。

重要发现
01多模态成像技术揭示了糖尿病骨髓微血管的结构与功能异常
研究团队构建了阿脲诱导的T1DM兔模型，并在成模4个月后，利用一系列先进成像技术进行评估。

在功能成像方面，动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）被用于定量评估骨髓微循环灌注和血管通透性。研究人员采用Extended Tofts模型计算了体积转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）和血管外细胞外容积分数（Ve）。结果显示，与健康对照组相比，T1DM兔骨髓的这些参数值均显著升高。

在代谢与细胞活动成像方面，研究采用了USPIO增强MRI。USPIO是一种可被血管内皮细胞摄取的超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒，其摄取率可反映内皮细胞的囊泡转运活性。通过合成MRI序列获取定量的T2弛豫图，并计算横向弛豫率变化（ΔR2），研究团队量化了USPIO的摄取情况。结果发现，T1DM兔骨髓的USPIO摄取量（ΔR2值）显著高于对照组，且干骺端的摄取又高于骨干。这一现象通过普鲁士蓝染色和透射电子显微镜得到了证实：电镜观察显示，T1DM兔骨髓内皮细胞内的囊泡数量和USPIO占据的面积百分比均显著增加。这提示，糖尿病骨髓的内皮细胞囊泡转运活动异常活跃，可能与血管高通透性及缺氧应激有关。

在结构成像层面，微计算机断层扫描（Micro-CT）对灌注造影剂后的骨骼标本进行了高分辨率三维成像，清晰显示了骨髓微血管网的空间分布。定量分析参数包括血管体积、组织体积、血管数量和血管体积分数。成像结果直观地显示，H型血管主要分布在干骺端，呈现密集的树枝状分支网络；而L型血管则主要位于骨干，为结构较简单的纵向管状。定量数据证实，T1DM兔的血管体积分数和血管数量均显著低于对照组。更重要的是，在健康兔中存在的“干骺端血管密度显著高于骨干”的生理性区域梯度，在T1DM兔中完全消失。这表明糖尿病不仅导致骨髓血管总体丢失，还特异性破坏了H型血管富集区的正常血管结构。

进一步的免疫荧光定量分析揭示了关键分子的表达变化。与成像结果一致，H型血管标志物CD31和EMCN在T1DM兔骨髓中的荧光强度显著减弱。这形成了一个关键的“悖论”：在糖尿病骨髓缺氧微环境下，HIF-1α被激活，但其下游正常的促血管生成功能却“脱耦联”，无法有效驱动功能性血管新生。

研究还检测了活性氧水平，发现T1DM兔骨髓的超氧化物歧化酶活性显著升高，且干骺端活性更强，提示该区域氧化应激更为剧烈。晚期糖基化终末产物受体（AGER）的mRNA表达也显示相同趋势。所有这些分子证据共同指向了AGEs/ROS-HIF-1α-VEGF信号轴的失调是核心机制：AGEs堆积和ROS过度产生导致氧化应激和“伪缺氧”状态，异常激活HIF-1α；但这一通路在糖尿病背景下发生了功能畸变，不仅未能促进有益的血管生成，反而与H型血管的损伤、血管-成骨耦联失效相关联。

最终结论：本研究证实，利用DCE-MRI、USPIO-MRI和Micro-CT等多模态成像策略，可以有效评估T1DM骨髓中HIF-1α驱动的微环境变化及H型血管的结构功能损伤。研究揭示了一种与AGEs/ROS-HIF-1α-VEGF轴失调相关的、具有空间异质性的微血管病变，该病变优先靶向并损害对骨生成至关重要的干骺端H型血管，为糖尿病骨病的区域特异性骨脆性提供了可能的解释模型和可视化的在体评估手段。

创新与亮点
本研究的突破性价值在于成功解决了“如何无创、在体、定量评估糖尿病骨髓内部缺氧微环境及其对特定功能血管亚型损伤”这一前沿难题。在光学生物医疗领域，这项技术的实际应用价值巨大。它为糖尿病性骨病的早期诊断和疗效监测提供了全新的、可视化的生物标志物。临床医生未来有望通过类似的影像学检查，在患者发生骨折前，就评估其骨髓微血管健康状况和缺氧程度，实现早期预警。

总结与展望
未来，研究可沿着几个方向深入：一是开展干预性研究，例如应用HIF-1α抑制剂或抗氧化剂，并利用本研究所建立的成像方案动态评估其对骨髓微血管和骨质量的改善作用，以验证该通路的因果性。二是推动该多模态成像策略的临床转化研究，探索其在糖尿病患者中的可行性与诊断价值。三是进一步探究H型血管损伤如何具体影响成骨细胞功能，阐明“血管-成骨耦联”解偶联的详细细胞通讯机制。这些工作将有助于最终开发出针对骨髓缺氧微环境的有效疗法，逆转糖尿病性骨病进展。

DOI:10.1038/s41598-026-37164-z.