本项重要研究由Minh Tran, Hoe Won Jeong, Minjoon An, Chaeyeon Been, Ariumzaya Jamsranjav, Seung Min Kwak, Luke P. Lee, Hansang Cho共同完成。研究成果以论文“A 3D gut-brain-vascular platform for bidirectional crosstalk in gut-neuropathogenesis”的形式，于2026年2月在线发表于国际顶尖学术期刊《Nature Communications》。

重要发现
01构建高度仿生的3D肠-脑-血管（hGBV）模型
为解决现有体外模型无法复现肠-脑-血管复杂互作的局限，研究团队成功设计并制造了一种3D微流控芯片系统。该系统包含三个相互连通但功能独立的舱室：肠道舱室、血管舱室和脑舱室。肠道舱室利用Caco-2细胞形成了具有三维绒毛样结构的上皮屏障；血管舱室由诱导性脑微血管内皮细胞构成，模拟血脑屏障；脑舱室则包含由神经祖细胞分化而来的神经元和星形胶质细胞，它们通过星形胶质细胞终足与血管内皮细胞相互作用，形成了一个简化的神经血管单元。

研究团队运用了一系列先进的光学成像与生物分析技术，以确认该模型的生理相关性。通过免疫荧光成像，清晰地展示了肠道舱室中紧密排列的上皮细胞层及完整的紧密连接结构，与天然肠道结构高度相似。对血管和脑舱室的免疫染色，也证实了血管内皮细胞和神经元/星形胶质细胞网络的成功构建。此外，FITC-葡聚糖渗透性实验表明，在生理条件下，该平台的肠道和血管屏障具有选择透过性，能有效控制不同分子在舱室间的扩散，证明了其屏障功能的完整性。

02验证模型的双向信号传导功能
为验证该平台能否模拟肠脑轴的双向对话，研究团队进行了两组核心实验。
肠至脑信号通路验证：在肠道舱室中加入大肠杆菌条件培养基（模拟肠道菌群失调引发的炎症），利用光学成像和定量分析发现，肠道紧密连接蛋白OCLN的定位减少了约45%，血管紧密连接蛋白ZO-1的表达下降了约50%。与此同时，脑部星形胶质细胞的标志物GFAP表达量激增了近3倍。这些蛋白水平的变化得到了RT-qPCR在转录水平上的印证。这证实了肠道来源的细菌毒素确实能破坏肠道和血管屏障，并激活脑部的神经炎症信号。

脑至肠信号通路验证：在脑舱室中构建阿尔茨海默病样环境（过表达APP基因的神经元），光学成像分析显示，脑内磷酸化tau蛋白（pTau）积累增加了约2.1倍。伴随而来的是血管屏障的破坏（ZO-1减少约40%）和肠道上皮屏障完整性的受损（OCLN减少约25%）。转录分析同样支持了这一结果。这表明，脑部起源的神经炎症因子能够导致全身性的血管和肠道功能障碍。

03揭示肠道菌群失调驱动神经炎症与退变的机制
利用该平台，研究人员深入探究了肠道起源的炎症如何导致神经退行性变。当肠道舱室暴露于大肠杆菌条件培养基或脂多糖后，实时成像与渗透性分析显示肠道上皮通透性显著增加，内毒素渗漏到血管和脑部。免疫荧光定量分析进一步发现，淀粉样蛋白-β和α-突触核蛋白在肠、血管、脑三个舱室中均出现积累，但磷酸化的tau和α-突触核蛋白未发生变化，提示细菌刺激选择性促进了特定病理蛋白的传播。

在机制层面，高分辨率成像显示，肠道炎症破坏了血管内皮细胞的紧密连接，并诱导星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4表达下调，同时星形胶质细胞活化标志物GFAP强烈上调。在脑部，则观察到补体C3激活和突触蛋白Synapsin-1的减少。多重细胞因子分析揭示，脑部产生了以IL-6、IL-8、CXCL10等为主的强烈促炎细胞因子风暴。这一系列从肠道屏障破坏，到血管功能障碍，最终引发脑部神经炎症和突触损伤的级联反应，清晰阐明了肠道菌群失调驱动神经退行性变的潜在路径。

04阐明脑部病变对血管及肠道的反馈性影响
研究还模拟了阿尔茨海默病和帕金森病样条件，探究脑至肠的反向通讯。酶联免疫吸附测定及免疫荧光分析表明，在疾病条件下，脑部产生的Aβ42或α-突触核蛋白会泄漏到血管和肠道舱室。脑部自身呈现显著的神经炎症和突触损伤。

创新与亮点
本论文最突出的创新点在于，它成功构建了首个能整合肠、脑、血管三要素并实现动态双向通讯的3D人类微生理系统，突破了传统单器官芯片或静态培养模型的局限。在光学与生物成像技术层面，该研究通过高分辨率3D荧光成像、实时屏障通透性动态监测（如FITC-葡聚糖追踪）、以及钙离子荧光成像等技术，不仅静态展示了多细胞舱室的复杂结构（如绒毛、紧密连接、神经血管单元），更动态捕捉了分子跨屏障运输、炎症信号传递、神经元电活动等关键生物过程，使不可见的“肠脑对话”变得可视、可量化。

总结与展望
此项研究通过创新的3D肠-脑-血管芯片平台，实证了肠脑双向信号传导在神经退行性疾病中的核心作用：肠道炎症可驱动全链条的神经血管功能障碍与脑病理；而脑部神经炎症则主要“攻击”血管系统，对肠道的影响相对有限。这为理解相关疾病机制和开发针对性疗法提供了革命性的见解和工具。

展望未来，该平台可通过整合患者来源的诱导多能干细胞、引入免疫细胞（如小胶质细胞、外周免疫细胞）以及共培养活体微生物等方式，进一步提升其生理相关性和个性化建模能力。它有望发展成为一个标准化平台，广泛用于不同神经精神疾病和胃肠疾病的研究，推动精准医疗和新型治疗策略的诞生。

论文信息
声明：本文仅用作学术目的。
Tran M, Jeong HW, An M, Been C, Jamsranjav A, Kwak SM, Lee LP, Cho H. A 3D gut-brain-vascular platform for bidirectional crosstalk in gut-neuropathogenesis. Nat Commun. 2026 Feb 7;17(1):2504.

DOI:10.1038/s41467-026-69318-y.