Mlx 转录因子网络属于 Myc 样转录调控系统，与经典 Myc 网络共享大量下游靶基因，协同调控核糖体生物合成、线粒体功能及基因组稳定性。为系统解析 Mlx 网络在机体衰老与肿瘤发生中的整体作用，本研究构建诱导型全身 Mlx 敲除（MlxKO）小鼠模型，开展长期表型追踪、代谢检测与转录组学分析，明确 Mlx 网络是维持代谢稳态、延缓衰老及抑制肿瘤的关键节点。

图1：论文封面概要

研究采用Mlx^LoxP/LoxP^;ROSA26-CreER工具鼠，断奶后经他莫昔芬诱导实现全身 Mlx 特异性失活，以同窝野生型小鼠为对照。通过 EchoMRI 体成分分析仪对清醒动物进行长期无创动态监测，精准量化脂肪量、瘦体重及脂肪 / 瘦体重比值；结合葡萄糖耐量试验、肝脏脂质染色、线粒体呼吸功能测定、RNA 测序与基因集富集分析，系统评估 Mlx 缺失对代谢、衰老及肿瘤发生的影响。

体成分分析仪应用情况EchoMRI 体成分分析仪为本研究提供长期无创动态监测方案。在清醒状态下精准量化脂肪量、瘦体重及脂肪 / 瘦体重比值，体成分追踪显示，10 月龄前两组小鼠体成分无显著差异；10 月龄后雌性 MlxKO 小鼠体重峰值提前，脂肪量与脂肪 / 瘦体重比值显著升高，瘦体重占比下降，呈现年龄相关体成分失衡加速。雄性 MlxKO 小鼠体成分改变相对温和，提示 Mlx 调控存在性别差异。EchoMRI 技术全程排除麻醉应激干扰，客观揭示 Mlx 缺失驱动衰老相关体成分重塑，为连接转录调控、代谢稳态与衰老进程提供关键技术支撑。

图 2（原文 Fig.1A）：直观显示 MlxKO 小鼠随年龄增长出现异常体重与体脂升高，呈现早衰代谢表型

研究结果

功能表型分析表明，MlxKO 小鼠提前出现角膜混浊、握力降低、运动耐力下降等衰老表型；肝脏出现早期脂质异常蓄积与甘油三酯升高，粪便脂肪排泄增加，提示脂质吸收与代谢障碍。同时，线粒体呼吸复合物 Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ 活性受损，呼吸交换率稳定性下降，表现为代谢灵活性降低；糖代谢呈现类似 1 型糖尿病的异常特征。转录组与通路分析显示，Mlx 缺失导致氧化磷酸化、DNA 修复、衰老及肿瘤相关通路显著紊乱，其调控模式与 Myc 网络存在重叠但具有特异性。

图 3（原文 Fig.2A）：清晰显示 MlxKO 小鼠在 5 月龄即出现显著肝脏脂质异常沉积，早于典型衰老症状

生存与肿瘤监测结果显示，MlxKO 小鼠总生存期与野生型无显著差异，但终身肿瘤发生率显著升高，打破传统 “衰老与肿瘤此消彼长” 的关联认知，证实 Mlx 可独立调控衰老与肿瘤进程。

图 4（原文 Fig.1H）：直观呈现 MlxKO 与野生型小鼠生存期相似，但肿瘤发生率显著升高，打破衰老与肿瘤的传统关联

综上，Mlx 转录因子网络通过维持线粒体功能、脂质与糖代谢稳态，延缓机体衰老并抑制肿瘤发生。全身敲除 Mlx 引发代谢重编程、线粒体功能障碍及基因组稳定性下降，最终加速衰老表型并提高肿瘤易感性。本研究阐明 Mlx 与 Myc 网络的交叉调控机制，确立 Mlx 为延缓衰老、防治代谢疾病与肿瘤的全新潜在靶点。

文献解决的科学问题

1. 明确Mlx 转录因子网络是维持全身代谢稳态、延缓衰老的核心调控节点，完善 Myc 样网络的生理功能图谱。

2. 揭示 Mlx 缺失可在不缩短寿命的前提下显著提升肿瘤发生率，打破衰老与肿瘤的传统负相关认知。

3. 建立 Mlx 敲除驱动脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍与代谢僵化的病理机制，为代谢相关衰老及肿瘤提供新机制解释。

4. 验证 EchoMRI 无创体成分检测在衰老研究中的应用价值，为代谢与衰老研究提供标准化技术方案。

原文出处DOI：10.1002/advs.202401593