GSK3β在糖尿病与神经退行性疾病治疗中的作用机制及抑制剂临床进展
2026-06-02 来源:本站 点击次数:29
糖原合酶激酶 - 3（GSK3）是细胞内调控核心生命活动的关键激酶，其中GSK3β更是兼具 “血糖调节” 与 “神经保护” 双重功能的明星分子。它不仅参与胰岛素调控的血糖代谢，还深度影响神经元功能与认知记忆，以此为靶点研发的 GSK3β 抑制剂，成为同时攻克 2 型糖尿病与神经退行性疾病的希望之光。
一、GSK3β：人体血糖的 “调控刹车”
GSK3β 在胰岛素信号通路中扮演着代谢刹车的角色：
1.正常状态下，GSK3β 会持续抑制糖原合成酶，阻止葡萄糖转化为糖原储存；
2.胰岛素激活 PI3K-Akt 通路后，Akt 会磷酸化 GSK3β 的 Ser9 位点使其失活，解除对糖原合成的抑制，快速降低血糖；
3.胰岛素抵抗时，Akt 无法有效抑制 GSK3β，导致糖原合成受阻、血糖居高不下，成为 2 型糖尿病的重要致病机制。
此外，GSK3β 还参与 Wnt 信号通路调控，通过降解 β- 连环蛋白影响代谢相关基因表达，进一步参与机体代谢稳态调节。
GSK3β 对神经系统的作用呈双向性：
生理状态下，它调控神经元发育、突触可塑性，维持正常的认知与记忆功能；
病理状态下，GSK3β 过度激活会驱动 tau 蛋白异常磷酸化、放大 β- 淀粉样蛋白毒性，诱发神经元凋亡，直接参与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发生发展。
简单来说，适度抑制 GSK3β，既能改善血糖代谢，又能保护神经元、延缓记忆衰退，这也是 GSK3β 成为跨界靶点的核心原因。
凭借 “降糖 + 护脑” 的双重潜力，GSK3β 抑制剂成为国内外药企的重点布局方向，第三代创新抑制剂已进入临床关键阶段
国际研发前沿
· Elraglusib：GSK3β/α 双靶点抑制剂，用于转移性胰腺癌治疗，已进入 III 期临床；
· Tideglusib：变构抑制剂，针对 2 型糖尿病合并轻度认知障碍，推进至 IIb 期临床；
· BAY-365：联合骨质疏松药物使用，聚焦高骨折风险患者；
· AZD1080：脑渗透型抑制剂，重启阿尔茨海默病临床前评估。
国内创新突破
· 恒瑞医药 HRS-8351：口服选择性 GSK3β 抑制剂，获批用于 2 型糖尿病合并糖尿病周围神经痛；
· 石药集团 SK-2002：高活性变构抑制剂，针对阿尔茨海默病合并糖代谢异常，已完成 I 期临床。
四、精准检测技术：为抑制剂研发保驾护航
GSK3β 抑制剂的筛选与验证，离不开高效精准的检测工具：
1.激酶活性检测：通过 UA-Glo 激酶发光试剂盒，精准量化 GSK3β 酶活，快速筛选有效抑制剂；
2.磷酸化蛋白检测：THUNDER TR-FRET 技术可快速检测p-GSK3β(S9)、p-AKT 等关键蛋白，直观反映药物作用效果；
3.信号通路验证：荧光素酶报告基因系统，精准评估 Wnt 等通路的激活状态；
4.细胞功能检测：细胞因子、细胞活力检测，全面验证抑制剂的安全性与有效性。
一、GSK3β：人体血糖的 “调控刹车”
GSK3β 在胰岛素信号通路中扮演着代谢刹车的角色：
1.正常状态下，GSK3β 会持续抑制糖原合成酶，阻止葡萄糖转化为糖原储存；
2.胰岛素激活 PI3K-Akt 通路后，Akt 会磷酸化 GSK3β 的 Ser9 位点使其失活，解除对糖原合成的抑制，快速降低血糖；
3.胰岛素抵抗时，Akt 无法有效抑制 GSK3β，导致糖原合成受阻、血糖居高不下，成为 2 型糖尿病的重要致病机制。
此外，GSK3β 还参与 Wnt 信号通路调控，通过降解 β- 连环蛋白影响代谢相关基因表达，进一步参与机体代谢稳态调节。
图：GSK3与代谢病信号通路
FROM：GSK3β: A ray of hope for the treatment of diabetic kidney disease
GSK3β 对神经系统的作用呈双向性：
生理状态下，它调控神经元发育、突触可塑性，维持正常的认知与记忆功能；
病理状态下，GSK3β 过度激活会驱动 tau 蛋白异常磷酸化、放大 β- 淀粉样蛋白毒性，诱发神经元凋亡，直接参与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发生发展。
简单来说，适度抑制 GSK3β，既能改善血糖代谢，又能保护神经元、延缓记忆衰退，这也是 GSK3β 成为跨界靶点的核心原因。
图：GSK3与神经退行性疾病信号通路
From：GSK3 signaling in neural development
凭借 “降糖 + 护脑” 的双重潜力，GSK3β 抑制剂成为国内外药企的重点布局方向，第三代创新抑制剂已进入临床关键阶段
国际研发前沿
· Elraglusib：GSK3β/α 双靶点抑制剂，用于转移性胰腺癌治疗，已进入 III 期临床；
· Tideglusib：变构抑制剂，针对 2 型糖尿病合并轻度认知障碍，推进至 IIb 期临床；
· BAY-365：联合骨质疏松药物使用，聚焦高骨折风险患者；
· AZD1080：脑渗透型抑制剂，重启阿尔茨海默病临床前评估。
国内创新突破
· 恒瑞医药 HRS-8351：口服选择性 GSK3β 抑制剂，获批用于 2 型糖尿病合并糖尿病周围神经痛；
· 石药集团 SK-2002：高活性变构抑制剂，针对阿尔茨海默病合并糖代谢异常，已完成 I 期临床。
四、精准检测技术：为抑制剂研发保驾护航
GSK3β 抑制剂的筛选与验证，离不开高效精准的检测工具：
1.激酶活性检测：通过 UA-Glo 激酶发光试剂盒，精准量化 GSK3β 酶活，快速筛选有效抑制剂；
2.磷酸化蛋白检测：THUNDER TR-FRET 技术可快速检测p-GSK3β(S9)、p-AKT 等关键蛋白，直观反映药物作用效果；
3.信号通路验证：荧光素酶报告基因系统，精准评估 Wnt 等通路的激活状态；
4.细胞功能检测：细胞因子、细胞活力检测，全面验证抑制剂的安全性与有效性。
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产品名称 |
货号 |
规格 |
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GSK-3β Protein |
100ug |
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Wnt Surrogate Protein, Human |
100ug |
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TGF-β1 Protein, Human |
100ug |
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