主动脉瘤及夹层（AAD）是一种慢性主动脉疾病，其特征是血管壁进行性衰弱和扩张，导致血管破裂。胱硫醚γ-裂解酶(CSE)产生的硫化氢(H2S)可预防AAD，但其在细胞外基质(ECM)调节中的作用仍不清楚。近期中国医学科学院阜外医院耿彬教授团队联合哈尔滨医科大学杨力明、首都医科大学附属北京安贞医院陈真真教授团队在Nature Communications(IF 18.1)期刊发表文章“Chromobox 3 assembles an epigenetic complex contributing to cystathionine γ-lyase–mediated protection against aortic aneurysm/dissection”，研究确定了VSMC衍生的CSE/H2S是AAD发展的关键调节因子，并揭示了以CBX3为中心的表观遗传调控机制，为AAD的诊断和治疗提供了新的治疗靶点。

· 维真生物助力·

1）动脉粥样硬化疾病造模腺相关病毒产品：AAV8-HCRApoE/hAAT-D377Y-mPcsk9

实验动物：8至10周龄的雄性CseLOXP、CseSMCKO小鼠

注射方式：静脉注射

病毒用量：5×10^11vector genome copies in 150 μl sterile saline

2）基因过表达腺相关病毒产品：AAV9-sm22α-Cse、AAV9-sm22α-GFP、AAV9-sm22α-Cbx3

实验动物：8周龄雄性CseSMCKO小鼠；8周龄雄性Apoe-/-小鼠

给药方式：AAV吸附在一种可吸收的由胶原蛋白海绵组成的新型血管外载体中，使胶原蛋白海绵包裹动脉实现靶向表达

病毒用量：5×10^11genome copies in 50 μl sterile saline

结果展示

1. Cbx3过度表达可减弱Cse缺乏引起的AAD

作者发现来自人类AAD样本和AngII诱导小鼠模型的血管平滑肌细胞(VSMC)中的CSE表达显著减弱，且VSMC特异性Cse缺失加剧了AAD的形成，在机制上，Cse缺乏会下调CBX3，从而缓解Adamts4的转录抑制。为了确定恢复Cbx3是否可以减轻Cse缺乏引起的AAD进展，作者开发了一种局部基因传递系统：将负载AAV9-sm22α-Cbx3的胶原可吸收血管外支架载体植入肾动脉上段周围，实现Cbx3的靶向过表达，一周后小鼠接受BAPN+AngII诱导AAD，实验发现Cbx3过表达显著降低了AAD的发生率、主动脉扩张、弹性蛋白降解和胶原沉积。此外，AAD进展的病理特征包括多功能蛋白聚糖裂解、ADAMTS4积累、VSMC凋亡、巨噬细胞浸润和MMP2/9升高，均因Cbx3过表达而减弱。这些数据表明Cbx3恢复主要通过CBX3-ADAMTS4-versican来挽救Cse缺陷小鼠的AAD表型。

图1 Cbx3过表达可抑制Cse缺乏引起的AAD

2. CBX3作为表观遗传调控复合体的组成部分

作者发现CBX3是AAD中CSE依赖性组蛋白重塑的关键介质，CSE-CBX3轴通过调节组蛋白H3K4和H3K9修饰，协同调控ECM重塑、细胞凋亡和炎症途径，进而参与AAD的分子发病机制。在机制上，CSE衍生的H2S介导CBX3在C69、C160和C177位点发生巯基化，进而减少泛素介导的CBX3降解，增强CBX3蛋白质稳定性。CBX3进一步与SUV39H1、KDM2A、HDAC1和RING1形成动态表观遗传调控复合物，通过调控H3K9/H3K4的甲基化和乙酰化来调节ECM重塑、细胞凋亡和炎症相关基因，最终影响AAD的进展。

图2 CBX3与伴侣蛋白形成表观遗传复合物

3. Cse或Cbx3局部过表达可抑制AAD的发展

为了评估CSE或CBX3修复的治疗潜力，作者在腹主动脉周围植入了基于胶原蛋白的可吸收血管外支架，支架负载AAV9-sm22α-Cse或AAV9-sm22α-Cbx3。实验发现Cse和Cbx3过表达均显著降低AAD发生率、主动脉直径、弹性蛋白降解和胶原沉积；此外两个干预组的凋亡细胞计数、巨噬细胞浸润和MMP2/MMP9表达均显著减少。与这些表型变化一致，Cse或Cbx3过表达也减弱了主动脉中的ADAMTS4积累和多功能蛋白聚糖裂解。Cse过表达部分恢复了CBX3表达，而Cbx3过表达不影响CSE表达，证实CBX3是CSE在体内的下游效应分子。这些研究结果表明使用可吸收的血管外载体，基于AAV递送Cse或Cbx3可有效抑制AAD进展。

图3 Cse或Cbx3的局部过表达会抑制AAD的发展

实验结论

本研究证实，VSMC来源的CSE/H2S是调控AAD发生发展的关键因子。研究进一步揭示了以CBX3为核心的表观遗传调控机制：CSE/H2S缺失会导致CBX3巯基化水平降低，加速其泛素化介导的蛋白降解，同时扰乱CBX3所构成的动态表观遗传复合物；继而引发组蛋白H3K9、H3K4甲基化与乙酰化修饰异常，启动细胞外基质重塑、细胞凋亡、炎症相关致病基因的表达程序，其中包括 ADAMTS4表达上调与多功能蛋白聚糖过度降解，最终推动AAD进展。体内实验证实，利用AAV介导Cse或Cbx3过表达，可降低小鼠AAD发生率并抑制病变进展。该研究为AAD的治疗提供了全新靶点与干预策略。