Glypican-3 (GPC3)是肝细胞癌(HCC)治疗领域的明星靶点，在超70%的HCC组织中高表达，而正常成人组织几乎不表达。ASCO年会数据显示，阿斯利康GPC3靶向CAR-T疗法C-CAR031在GPC3阳性晚期HCC患者中实现超90%肿瘤缩小，最高剂量组的总缓解率（overall response rate，ORR）达75%，这是GPC3靶点的首次临床验证。本文介绍GPC3的蛋白结构(70 kDa核心蛋白、GPI锚定)、生物学功能(调节Wnts、Hedgehogs、FGF-2、BMPs通路)、治疗策略(双特异性抗体、CAR-T、ADC)，以及南模生物GPC3人源化小鼠的RT-PCR和WB验证数据。

目录
GPC3靶点简介
GPC3的生物学功能
GPC3与肝细胞癌
针对GPC3靶点的治疗策略
南模生物GPC3靶点相关模型
GPC3人源化小鼠验证数据
关于我们

GPC3靶点简介
Glypican-3 (GPC3) 基因位于Xq26染色体上，也被称为DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5、SDYS、SGB、SGBS和SGBS1，编码GPC3蛋白。

· 蛋白特性 GPC3是一种与癌症相关的糖蛋白，属于肝素硫酸蛋白多糖家族。其核心蛋白由580个氨基酸组成，大小约为70 kDa，通过糖基磷脂酰肌醇(Glycosylphosphatidylinositol, GPI)锚定连接在细胞膜上，C端附近连接有两个肝素硫酸(Heparan Sulfate, HS)侧链。

· 蛋白切割 弗林蛋白酶(Furin Protease)处理后，该蛋白可被切割成大约40 kDa的N端可溶性蛋白(sGPC3)和30 kDa C端膜蛋白。

图1 细胞膜上GPC3的示意图[1]

GPC3的生物学功能
GPC3是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的重要组成部分，可以与多种生长因子、趋化因子和细胞因子相互作用，在细胞膜表面形成浓度梯度，从而促进这些配体与其相关受体的结合。

GPC3通过调节Wnts、Hedgehogs、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)和骨形态发生蛋白(BMPs)的活性在细胞生长和分化中发挥重要作用。

图2 HCC中GPC3的相关通路[2]

GPC3与肝细胞癌
肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)约占90%以上。

· GPC3表达特点
正常成人组织中几乎不表达
在超70%的HCC组织中高表达

以可溶性GPC3 (sGPC3)的形式出现在HCC患者的外周血中

· 作为靶标的优势 基于上述特点，GPC3成为了HCC诊断与免疫治疗的理想靶标，并在抗体药物、抗体偶联药物(ADC)、细胞治疗等领域得到广泛研究。

南模生物GPC3靶点相关模型
南模生物长期致力于药物靶点人源化等模型研究领域，自主研发了GPC3人源化小鼠和细胞模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物还研发了GPC3相关的基因敲除小鼠模型，以解决该基因的功能及机制研究需求，具体信息见下表：

图3. GPC3人源化小鼠验证数据

图4.  Detection of GPC3 expression in kidney by RT-PCR.

Fig.1 Detection of GPC3 expression in kidney by RT-PCR.
Wild type: only one band at 547 bp with primers F1/R1(mGpc3);
Heterozygous: one band at 547 bp with primers F1/R1(mGpc3) and one band at 219 bp with primers F2/R2(hGPC3).
Abbr. M, DNA marker; HE, heterozygous; WT, wild type.

图5.  Detection of human GPC3 expression in brain in hGPC3 mice by WB.

Fig.2 Detection of human GPC3 expression in brain in hGPC3 mice by WB.

Abbr. M, marker; WT, wild type; HE, heterozygous; PC, positive control, Hep G2 cells.

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于 2000 年 9 月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司，始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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参考文献
[1] Guo M, et al. Glypican-3: A New Target for Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma. J Cancer. 2020;11(8):2008-2021.
[2] Zheng X, et al. Glypican-3: A Novel and Promising Target for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Front Oncol. 2022;12:824208.
[3] Nishida T, Kataoka H. Glypican 3-Targeted Therapy in Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2019;11(9):1339.