工作记忆损伤是阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病的核心临床症状，探寻其发病机制与有效干预策略，一直是神经科学领域的核心研究方向，而小脑浦肯野细胞的线粒体功能异常，正是诱发此类认知损伤的关键诱因。近日，空军军医大学王亚云团队在 Translational Neurodegeneration 上发表重磅研究，首次揭示Drp1-CoQ10-Coa6-ETC调控轴在神经元线粒体功能异常所致工作记忆损伤中的核心作用，明确了辅酶Q10发挥神经保护作用的精准分子靶点，为线粒体相关认知障碍的治疗提供了全新思路。

长期以来，认知功能的研究大多聚焦于大脑皮层与海马体，小脑在认知调控中的重要作用却长期被学界忽视，而越来越多的研究证实，小脑是认知网络的关键节点，其中浦肯野细胞作为小脑皮层的唯一输出神经元，直接参与工作记忆的信息维持与决策精准度调控。线粒体是神经元能量代谢的核心，线粒体分裂蛋白Drp1是维持线粒体结构与功能稳态的关键分子，Drp1功能异常会直接导致线粒体结构崩溃、能量代谢衰竭，进而引发浦肯野细胞退变与认知功能衰退，辅酶Q10作为临床常用的线粒体保护剂与膳食补充剂，虽被广泛证实具有神经保护潜力，但其改善工作记忆的精确分子机制与直接作用靶点，始终未能被明确阐释。

浦肯野细胞特异性Drp1缺失诱发进行性工作记忆与线粒体损伤
研究团队构建了浦肯野细胞特异性Drp1敲除小鼠模型，以此模拟神经元线粒体功能异常的病理状态，实验结果显示，该敲除小鼠会出现年龄依赖性的进行性工作记忆障碍，在八臂迷宫实验中，工作记忆错误率随年龄增长显著升高，原本高效有序的空间搜索策略也逐渐变得混乱无序。与此同时，小鼠的浦肯野细胞出现明显的退行性改变，细胞数量随年龄增长持续减少，树突分支复杂度与棘突密度大幅降低，突触后致密蛋白表达显著下降，突触功能受到严重损伤，细胞内的线粒体也表现出肿胀、嵴结构破坏等典型的形态异常，线粒体膜电位下降、活性氧大量堆积，呼吸链复合物III-V活性显著降低，ATP生成严重不足，这些病理改变共同串联起了从浦肯野细胞线粒体损伤到细胞退变，再到工作记忆障碍的完整病理链条。

长期CoQ10补充有效预防Drp1缺失导致的认知与细胞损伤
基于构建的病理模型，研究团队进一步探索了辅酶Q10的干预效果，对敲除小鼠进行长期的辅酶Q10饮水补充干预后，小鼠的工作记忆错误率出现显著降低，混乱的空间搜索策略也得以恢复，工作记忆功能得到明显改善。同时，小鼠浦肯野细胞的数量与形态结构得到有效保护，树突分支和棘突密度的损伤被显著缓解，小胶质细胞活化引发的神经炎症反应也明显减轻，细胞内线粒体的形态异常、氧化应激水平升高以及能量代谢紊乱等病理改变均得到有效修复，充分证实辅酶Q10对Drp1缺失导致的认知与细胞损伤具有明确的干预效果。

Coa6被精准鉴定为CoQ10发挥神经保护作用的直接分子靶标
为了找到辅酶Q10发挥神经保护作用的直接分子靶点，研究团队通过热蛋白质组分析、细胞热位移实验、药物亲和反应靶标稳定性实验以及表面等离子体共振实验等一系列严谨的靶标筛选与验证手段，最终首次证实线粒体细胞色素c氧化酶组装因子Coa6是辅酶Q10的直接结合蛋白，二者的结合具有高度特异性。分子对接实验结果进一步显示，辅酶Q10的甲氧基可与Coa6的K18残基形成氢键，配合疏水作用稳定Coa6的蛋白空间结构，这一特异性结合是辅酶Q10发挥线粒体保护作用的关键基础。

Coa6是介导CoQ10神经保护效应的核心必需分子
后续的机制探究进一步厘清了Drp1、Coa6与辅酶Q10之间的精准调控关系，研究发现，Drp1的缺失并不会影响Coa6的转录水平，却会显著降低Coa6的蛋白稳定性，加速其降解过程，最终导致小脑组织中Coa6蛋白含量大幅下降，而辅酶Q10的补充则可以有效逆转这一过程，恢复Coa6的蛋白水平与稳定性，进而修复线粒体呼吸链复合物III-V的功能，提升线粒体膜电位，减少活性氧堆积，恢复细胞的能量代谢稳态。研究团队还通过病毒载体介导的基因操控实验进行了功能验证，在浦肯野细胞中过表达Coa6能够直接模拟辅酶Q10的神经保护效应，部分逆转工作记忆损伤与线粒体功能异常，而敲低Coa6则会完全抵消辅酶Q10带来的所有获益，充分证实Coa6是辅酶Q10发挥作用的核心必需介导分子。

基于全部研究结果，团队提出了全新的Drp1-CoQ10-Coa6-ETC调控轴，完整阐释了线粒体功能异常引发工作记忆损伤的分子机制，以及辅酶Q10发挥修复作用的核心通路：Drp1缺失会破坏线粒体分裂与融合的稳态，导致线粒体结构与功能异常，进而降低Coa6蛋白稳定性，引发线粒体呼吸链组装障碍，最终造成浦肯野细胞退行性病变与工作记忆损伤；而辅酶Q10通过直接结合并稳定Coa6，修复线粒体呼吸链的结构与功能，保护浦肯野细胞的完整性，最终逆转线粒体损伤引发的工作记忆缺陷。

这项研究不仅填补了小脑浦肯野细胞线粒体功能异常调控工作记忆的机制空白，更革新了学界对于辅酶Q10仅作为广谱抗氧化剂的传统认知，首次鉴定出Coa6是辅酶Q10发挥神经保护作用的直接分子靶标，为神经退行性疾病相关认知障碍的治疗提供了全新的分子靶点，也为辅酶Q10的临床精准应用提供了坚实的理论依据。未来围绕Coa6开发靶向药物，或是优化辅酶Q10的递送制剂以提升血脑屏障穿透效率，都有望为线粒体相关认知损伤带来更高效、更精准的干预手段。

本研究使用瑞沃德脑立体定位仪进行脑立体定位注射实验。
 

瑞沃德脑立体定位仪家族

王亚云（通讯作者）

教授，博导。现任空军军医大学教育部国家级基础医学实验教学示范中心主任、国务院学位论文评审专家、中国解剖学会教育工作委员会副主任委员，获颁全军优秀教师称号及二级表彰，获国家级一流课程1项、省级教学成果特等奖2项。长期从事中枢神经系统疾病线粒体稳态研究，发表相关论文数十篇，包括Nature Communications、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Redox Biology等高水平期刊。
 

铁静静（第一作者）

2022级延安大学与空军军医大学联合培养硕士。主要围绕线粒体动力学、线粒体功能障碍及神经系统疾病机制开展研究，研究内容涵盖高级别胶质瘤进展、小脑神经退行性改变及工作记忆损伤等方向。已以第一作者发表多篇论文，包括北大核心期刊论文1篇，以及发表于 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Translational Neurodegeneration 等高水平SCI期刊的研究论文。同时，作为共同作者参与发表 Nature Communications 论文1篇。相关研究聚焦 DRP1、FIS1、CoQ10-Coa6-ETC 轴、线粒体嵴重塑及线粒体转移等关键机制，具有较好的线粒体相关疾病机制研究基础和科研成果积累。
 

李淑娇（第一作者）

空军军医大学基础医学院2023级硕博连读研究生。专注于线粒体在小脑疾病的分子机制及治疗研究。以第一作者身份在Nature Communications、Translational Neurodegeneration、Journal of Neuroscience等国际高水平期刊发表多项原创性成果；荣获博士研究生国家奖学金，及陕西省第九届研究生创新成果展“A档”等荣誉。