放疗（Radiotherapy，RT）作为癌症治疗的重要手段，已应用于近一半的实体肿瘤患者。放疗不仅通过诱导癌细胞的免疫原性死亡释放肿瘤抗原，激活机体免疫反应，还能通过多种机制调节肿瘤免疫微环境。然而，放疗同样会诱导多种免疫抑制因子（如PD-L1、TGFβ及免疫抑制性巨噬细胞等），导致抗肿瘤免疫反应不足，使患者面临放疗抵抗和肿瘤复发的风险。

近期发表于《Cancer Cell》的创新研究揭示，放疗通过DNA损伤反应促进腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）载体的表观遗传修饰，显著提升肿瘤细胞的基因转导效率。研究团队基于此，构建了一套干扰素（IFN）诱导型AAV平台，与局部放疗联动，实现肿瘤局部的选择性表达免疫激活因子——单链IL-12，从而有效规避系统性毒性风险。

该平台利用干扰素诱导的启动子，实现对放疗照射区域内肿瘤细胞因子的特异性、可控表达，极大地降低了全身性毒副作用。研究显示，放疗诱导的AAV载体基因组表观遗传重编程是提升肿瘤中AAV转导效率和转基因表达的关键机制。基于放疗增强AAV介导肿瘤转导能力的特点，研究者设计了新型AAV载体用于癌症免疫基因疗法（见图1）。体外实验中，小鼠及人源细胞系受辐射处理后，表达荧光素酶（LUC）的细胞比例显著提升。

图1.干扰素诱导型AAV载体系统示意图

IVIS体内生物发光成像（BLI）分析表明，经局部注射至照射肿瘤的AAV-iLuc，显示出显著增强的肿瘤转导效率（见图2）。尤其值得关注的是，静脉注射AAV-iLuc后，转基因表达依然高度限制在接受放疗的肿瘤区域（图2E），体现了空间表达的高特异性。

图2.干扰素诱导型AAV载体系统可实现对放疗后肿瘤的特异性转基因表达

此外，局部注射AAV-iLuc至接受放疗的肿瘤中，可实现转基因表达的长期持续增强，荧光素酶活性在整个研究期间持续上升（图3）。值得注意的是，在双侧肿瘤模型中，未观察到非放疗肿瘤中有荧光素酶表达，进一步验证了系统的时空特异性控制。

图3.干扰素诱导型AAV载体系统可实现对放疗后肿瘤的长时间转基因表达和系统免疫调节

该放疗联合AAV免疫基因治疗策略，有效重塑肿瘤免疫微环境，促进CD8+T细胞和NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答，有力克服肿瘤免疫逃逸机制，显著提升对多发病灶的控制能力，展现了放疗与免疫基因治疗的强大协同潜力。该成果为肿瘤放疗联合免疫基因治疗的临床转化开辟了新方向。

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