ADC 抗体偶联药物临床前评价:从作用机制到人源化小鼠模型与药效验证
2026-07-17 来源:南模生物 点击次数:44ADC（抗体偶联药物）凭借"精准靶向+高效杀伤"的双重优势，已成为肿瘤治疗领域研发管线中增长速度较快的方向之一。截至 2025 年中，全球已有超过 19 款 ADC 获批上市，超过 1000 个候选分子处于不同研发阶段。从临床前CRO的角度看，ADC 项目对动物模型的要求尤为多元——CDX/PDX 模型需要成熟的免疫缺陷小鼠品系支撑异种移植，而 ADC 联合免疫疗法的评价则依赖具有健全免疫系统的人源化小鼠同系移植瘤模型。本文系统介绍 ADC 药物的结构、机制、联合策略及研发进展，并详解南模生物为 ADC 项目配套的临床前模型资源与药效评价服务。
ADC（抗体偶联药物）领域持续是肿瘤治疗研发的焦点赛道。2025 年世界肺癌大会（WCLC）上，恒瑞医药与 IDEAYA Biosciences 以口头报告形式公布了 DLL3 ADC 药物 SHR-4849（IDE849）治疗复发性小细胞肺癌的 I 期临床数据——在 2.4 mg/kg 扩展剂量组中，二线治疗的客观缓解率（ORR）达 80.0%（8/10），全线治疗 ORR 为 73.7%（14/19），安全性可控。复宏汉霖 HLX43（靶向 PD-L1 的 ADC）同步亮相 WCLC 口头报告环节，针对 EGFR 野生型非鳞状非小细胞肺癌的 ORR 达到 46.7%，其中 2.5 mg/kg 剂量组 ORR 高达 60%。此外，DS-8201（Enhertu）在 HER2 低表达乳腺癌、Padcev 在尿路上皮癌等适应症的突破，也持续推动该领域向前发展。
本期，小编就来系统介绍 ADC 药物的核心知识、联合治疗策略，以及南模生物为 ADC 项目提供的临床前模型和药效评价服务。
01 ADC 药物发展概述
ADC 药物全称为抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate），由三个核心组件构成：
· 抗体（Antibody）：负责选择性识别肿瘤细胞表面抗原。
· 细胞毒性载荷（Payload）：负责杀死肿瘤细胞的小分子毒素。
· 连接子（Linker）：将抗体与载荷有效连接的化学桥梁。
ADC 药物的发展历程经历了三个主要阶段：
· 第一代 ADC：以吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）为代表，2000 年获 FDA 批准用于急性髓系白血病（AML），成为全球首款 ADC 药物。但因连接子不稳定导致脱靶毒性、治疗窗窄及免疫原性强等问题，于 2010 年撤市，后于 2017 年通过调整给药方案重新获批。
· 第二代 ADC：采用人源化抗体降低免疫原性，选用更强效载荷（如 MMAE、DM1）及更稳定连接子。以维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）为代表。
· 第三代 ADC：在抗体工程、连接子技术和载荷多样性方面实现突破性进展。以德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, DS-8201）为代表，该药物于 2019 年获 FDA 批准用于 HER2 阳性乳腺癌，临床获益显著。
02 ADC 药物作用机制
ADC 协同发挥了"特异"靶向作用和"高效"杀伤癌细胞的效果。其作用机制可概括为以下关键步骤：
· 系统递送：ADC 药物经静脉注射进入全身循环。
· 靶向结合：抗体单元特异性识别并结合肿瘤细胞表面抗原。
· 内吞转运：ADC-抗原复合物通过 Clathrin 或 Caveolin 蛋白介导的内吞作用进入细胞，依次形成初级内体（Early Endosome）和次级内体（Late Endosome）。
· 毒素释放：次级内体与溶酶体（Lysosome）融合后裂解释放细胞毒素。注：含可裂解连接子的 ADC 可能在初级/次级内体中经水解、蛋白酶或还原作用提前释放毒素。
· 细胞杀伤：毒素通过破坏 DNA 复制或微管组装等关键机制诱导肿瘤细胞凋亡。
· 旁观者效应：具有膜渗透性的毒素可扩散至邻近肿瘤细胞，通过直接杀伤和改变肿瘤微环境（TME）双重途径增强整体疗效。
该机制使 ADC 药物如同"生物导弹"般精准摧毁癌细胞，显著提高治疗窗口（Therapeutic Window），同时降低脱靶毒性风险。
其他作用机制
除上述主要作用机制外，ADC 还能通过以下免疫途径抑制肿瘤：
· ADCC（抗体依赖性细胞毒性）：抗体 Fab 段与肿瘤细胞抗原表位结合，Fc 段与杀伤细胞（NK 细胞、巨噬细胞等）表面的 FcR 结合，介导直接杀伤效应。
· ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）和 CDC（补体依赖性细胞毒性）：共同激活免疫系统达到抑制肿瘤的效果。
· 阻断下游信号转导：ADC 中的抗体成分可特异性结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号转导。例如 T-DM1 的曲妥珠单抗可与癌细胞的 HER2 受体结合，阻断 HER2 与 HER1、HER3 或 HER4 形成异二聚体，从而抑制 PI3K 或 MAPK 等细胞生存和增殖的信号通路，诱导细胞凋亡。
03 ADC 药物联合治疗策略
结合多种作用机制的联合治疗，可以提高缓解肿瘤发展和治愈的可能性，尤其是在面对肿瘤异质性时，将 ADC 与不同治疗策略相结合，有助于克服耐药性和/或增强 ADC 疗法的效果。
1. ADC 联合化疗
作用机制：化疗和 ADC 具有协同作用，针对细胞周期的不同阶段或调节肿瘤细胞表面抗原的表达。
2. ADC 联合放射治疗
放疗与 ADC 的联合治疗包括外放射治疗与 ADC 和放射性核素抗体偶联物（RAC）的联合治疗。
作用机制：放疗调节肿瘤细胞表面抗原的表达、ADC 增加肿瘤细胞的放射敏感性，以及其他潜在机制（如影响 TME、血管通透性等）。
3. ADC 联合内分泌治疗
内分泌治疗是激素敏感性癌症（例如乳腺癌和前列腺癌）的一种广泛使用的治疗方法，通过阻断激素合成或干扰刺激肿瘤细胞生长的激素起作用。
作用机制：ADC 和内分泌治疗药物均可诱导细胞效应，共同阻碍肿瘤细胞存活和增殖。
4. ADC 联合分子靶向癌症治疗
靶向治疗包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗血管生成药物。
作用机制：分子靶向药物与 ADC 的协同作用涉及通过靶向肿瘤血管改善肿瘤内药物输送、调节肿瘤细胞表面抗原的表达、克服肿瘤内异质性和肿瘤耐药性、合成致死等多种机制。
5. ADC 联合免疫疗法
越来越多的证据表明，ADC 会增加免疫治疗药物的疗效，将免疫疗法与 ADC 相结合是当前临床实践的趋势。
作用机制：潜在机制多种多样，包括 Fc 介导的效应功能、启动免疫原性细胞死亡（ICD）、DC 成熟、增强 T 细胞浸润、强化免疫记忆以及表达免疫调节蛋白（如 PD-L1 和 MHC）。多项研究表明，ADC 在免疫功能正常的动物模型中的作用比在免疫缺陷模型中更强，具有显著的免疫调节能力。 这也是为什么临床前CRO在进行 ADC 与免疫检查点抑制剂联合用药评价时，需要采用具有健全免疫系统的人源化小鼠模型，而非单纯的免疫缺陷小鼠。
04 南模生物相关小鼠模型
在 ADC 药物研发过程中，优质、可靠的动物模型是评价药效和评估安全性的关键工具。南模生物作为专业的临床前CRO服务提供方，依托全面的抗肿瘤药效评价平台，建立了覆盖数百种肿瘤模型的资源库，可为企业与研发机构提供从候选药物筛选、药理药效评价到药代动力学研究的一体化、全流程创新服务，助力 ADC 药物高效转化与临床开发。
CDX 和 PDX 模型
为支持 ADC 药物的研发，南模生物开发了多种临床前研究动物模型，包括针对不同癌症类型的 CDX 和 PDX 模型。
公司建立了一系列成熟的免疫缺陷小鼠品系，如 BALB/c-Nude、M-NSG 等及其衍生品系，并拥有超过 200 种 CDX 细胞系资源，包括神经系统、内分泌系统、消化系统等多组织器官，覆盖包括胰腺癌、肺癌、胃癌及急性髓系白血病（AML）等多种高发与罕见肿瘤，能为 ADC 药物的作用机制验证与临床前评价提供全面支持。
案例一：靶向 CDH17 ADC 药效评价
钙黏蛋白 17（CDH17）是一种膜细胞黏附分子，其在 CRC 及其他多种胃肠道（GI）癌症中频繁过表达，而在正常肠组织与胰腺导管中表达有限。这种肿瘤与正常组织间的差异表达特征，使其成为胃肠道癌症（尤其是 CRC）ADC 开发的理想靶点。
南模生物在 BALB/c Nude 免疫缺陷小鼠上接种人结肠癌肿瘤细胞系 COLO 205，构建 CDX 异种移植瘤模型，可用于靶向 CDH17 ADC 药物的药效评价。
A. 每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B. 体重。
同系移植瘤模型
在 ADC 药物与免疫疗法联用的临床前评价体系中，南模生物构建了涵盖多靶点的人源化同系移植瘤模型，这些模型具有健全的免疫系统，为联合治疗方案提供了理想的体内评估工具。
案例一：靶向 NECTIN4 ADC 药效评价
在 C57BL/6 背景的 hPD-1 人源化小鼠上接种南模生物自主研发的 MC38-hNectin4 细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向 NECTIN4 ADC 药物的抗肿瘤药效评价。
A. 每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B. 体重。
案例二：靶向 B7H3 ADC 药效评价
在 C57BL/6 背景的 hPD-1 小鼠上接种南模生物自主研发的 MC38-hB7H3 细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向 B7H3 ADC 药物的药效评价。
A. 每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B. 体重。
案例三：靶向 Trop2 ADC 药效评价
在 C57BL/6 背景的 hPD-1 小鼠上接种南模生物自主研发的 MC38-hTrop2/hPD-L1 细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向 Trop2 ADC 药物的药效评价。
A. 每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B. 体重。
案例四：靶向 HER2 ADC 药效评价
在 C57BL/6 小鼠上接种南模生物自主研发的 MC38-hHER2 细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向 HER2 ADC 药物的药效评价。
A. 每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B. 体重。
参考文献：
[1] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. doi:10.1038/s41392-022-00947-7
[2] Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. doi:10.1186/s13045-023-01509-2
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于 2000 年 9 月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
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