发表在Pubmed的17371篇涉及到不同人类基因的论文中，有15233篇（87.7%）提到肿瘤（João Pedro de Magalhães，2021）。考虑到人口老龄化，肿瘤发病率和死亡率的进一步提升，人类对于肿瘤研究的兴趣只增不减。本文结合近期三篇高分文献，分别围绕肿瘤的标志物发现、微环境重塑、治疗手段创新展开深度解析，并总结研究启发。

方向1.多病共存的通用/特异型标志物

研究背景与目的：
大量痴呆患者有额颞叶痴呆、路易体痴呆等非AD痴呆病理，仅靠血浆标志物难以区分单纯AD病理或AD共病病理。这篇发表于Neurology（IF=8.9）的研究聚焦pTau217、GFAP、NfL三种血液生物标志物，区分三者的病理指向差异，从而特异性诊断不同的脑损伤疾病。

研究结果：
1.血浆pTau217是脑AD神经病理（ADNC）特异性标志物
无论患者临床表型是 AD 还是非 AD 痴呆，血浆 pTau217 浓度与脑内淀粉样斑块、tau 缠结负荷呈显著强相关，说明pTau217的升高主要由ADNC共病驱动；而GFAP、NfL为非特异性升高。

图2. 有无ADNC共病时的生物标志物水平：ace.不区分共病的生物标志物水平；bdf.单纯AD病理和共病病理的生物标志物水平。

2.GFAP、NfL属于非特异性脑损伤标志物
①GFAP仅反映星形胶质炎症激活，在AD、额颞叶痴呆、路易体痴呆中均可升高，无法特异性区分AD病理。
②所有类型进展性痴呆均会出现NfL上升，和脑内AD特征性淀粉样、Tau病理无独立关联。

图5.各类共病病理对生物标志物水平的影响：a.血浆pTau217浓度；b.血浆GFAP浓度；c.血浆NfL浓度。

文献中使用的MSD产品：
MSD S-PLEX pTau217 试剂盒、MSD S-PLEX Neurology Panel 1 试剂盒。

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研究启发：
1.标志物开发需考虑疾病特异性，区分病理专属标志物与通用损伤标志物。现有的众多标志物往往是通用损伤标志物，还有巨大的研究潜力。
2.单一标志物稳定性不足，临床应用需建立多因子联合检测模型，从而规避合并症、并发症带来的指标干扰，提升疾病筛查、分层的准确率。

方向2. 局部激活免疫重塑肿瘤微环境-将CD40激动剂限制在肿瘤微环境中

研究背景与目的：
科学家利用CD40-CD40L的结合激活肿瘤免疫，然而CD40激动剂在既往临床试验中引发由肝脏Kupffer细胞激活导致的肝脏毒性、FcγR效应导致的细胞因子释放综合征。这篇发表在Nature Cancer（IF=28）的研究，期望研发一种CD40抑制剂，只局部激活肿瘤免疫，而不引发系统毒性。

研究亮点：
MP0317是一种FAP x CD40的DARPin双特异性药物。它由多个DARPin结构域组成：一段识别FAP（FAP在肿瘤相关成纤维细胞CAF表面高度表达，在正常成人组织中受限），一个白蛋白结合模块（延长半衰期），两个识别CD40的模块（激活免疫）。它没有Fc片段，因此理论上可以避免Fc介导的部分系统性效应（FcγR效应）。

研究结果：
1.肿瘤微环境重塑
①药物靶向性：81%MP0317与FAP及CD40共定位。
②DC细胞表达：高剂量组肿瘤内DCs显著增加（p=0.0266）。
③IFNγ通路：浆细胞和滤泡辅助T细胞基因特征评分增加，激活IFNγ通道。

图4.MP0317在血液及组织中的药效学效应：a.可溶性FAP和CD40的靶点结合；b.IMHC显示MP0317与FAP/CD40在肿瘤微环境中共定位；c.高剂量组肿瘤内的DCs水平变化；d.成熟DC、浆细胞、Tfh及IFNγ通路基因特征富集评分变化。

2.良好的药物安全性和治疗效果
①CXCL10水平变化：所有患者均出现血清CXCL10一过性升高，与肿瘤CXCL10基因表达呈显著正相关，高剂量组升高更为显著。
②B细胞变化：高剂量组的外周B细胞在给药1周后一过性减少，且表面活化标志物CD54和CD69持续上调（p<0.05）。
③细胞因子变化：促炎细胞因子如TNFα、IL-6并未显著升高。

图5.MP0317在血浆中的药效动力学：a.CXCL10水平；b.B细胞水平

文献中使用的MSD产品：
V-PLEX Plus Proinflammatory Panel 1 (human) Kit (cat. no. K150496-2)、V-PLEX Plus Human IP10 Kit (cat. no. K151NVG)、R-PLEX Human MIG Assay, SECTOR (cat. no. K1510IR) with Antibody Set (cat. no. B210I-3)、V-PLEX Plus kits、R-PLEX Human MIG Assay。

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研究启发：
1.靶向药物设计需平衡抗肿瘤活性与全身安全性，一方面利用肿瘤特异性表达蛋白实现药物的准确靶向，一方面编辑易诱发全身不良反应的结构域降低系统性毒副作用风险。
2.肿瘤微环境是评估免疫激活的关键依据，免疫治疗研发中，需通过肿瘤细胞环境中的细胞类型、细胞外基质及信号分子来综合评价药物的调控效果。

方向3.1+1＞2的肿瘤联合治疗-化疗+ADC药物联用突破治疗瓶颈

研究背景与目的：
在治疗结直肠癌的过程中，癌细胞状态会不断发生改变，形成耐药细胞，从而限制治疗效果。这篇发表于Nature（IF=56.1）的研究，基于对TROP2和结直肠癌细胞转移及治疗抵抗的相关性研究，提出一种新的治疗策略，希望根据肿瘤细胞状态的变化及时更改治疗方案，以提高对耐药和转移相关细胞群的治疗效果。

研究结果：
1.TROP2标记肿瘤细胞
①TROP2和肿瘤转移相关：患者中转移组TROP2高表达比例明显高于非转移组，且预后更差。单细胞RNA测序也说明TROP2主要富集在更倾向于癌变的细胞状态中：胎儿样细胞和高复发风险细胞。
②TROP2和肿瘤起始能力的关联：TROP2阳性细胞更容易从单细胞长成肿瘤样结构，说明具有更强的克隆形成能力。

图2. TROP2可标记WNT低表达型结直肠癌的癌症干细胞：a.TROP2细胞群分离方案；b.接种后第5天的肿瘤形成能力；c.器官样体形成实验。

2.单独使用ADC药物或化疗的治疗结果
①靶向TROP2的ADC药物重塑肿瘤细胞状态：TROP2表达越高的肿瘤模型对ADC药物治疗越敏感。但是随着TROP2阳性细胞被清除，肿瘤发生了状态重塑。
②常规化疗诱导TROP2阳性状态：无论患者本身肿瘤细胞的TROP2表达水平的高低，化疗处理后都会诱导TROP2表达比例上升。谱系示踪及时间分辨单细胞分析显示，化疗会驱动肿瘤细胞从经典的、快速增殖的肿瘤干细胞状态切换到更具侵袭性和适应性的“胎儿样”状态。

图3. 靶向TROP2可重塑癌细胞状态：a.TROP2的免疫组织化学检测；b.使用溶媒或SG的治疗方案；f-g.经ADC药物处理后的TROP2阳性细胞比例。

图4.化疗诱导的TROP2表达及细胞可塑性：d-f.化疗后的TROP2表达水平变化；h-j.肝转移后的细胞克隆定量分析；k-u.化疗后细胞状态的变化。

3.化疗联合ADC药物的治疗效果
①化疗联合ADC药物的疗效：单药治疗会使细胞状态发生改变从而逃逸，联合用药可以有效降低肿瘤负荷和转移信号，显示出更强抑瘤效果。

图5.针对直肠癌恶性肿瘤的联合治疗：e.联合治疗方案及肿瘤大小；f.研究总结。

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研究启发：
1.靶点筛选不能仅看静态表达水平，必须考量药物干预后靶点蛋白的动态变化。治疗会重塑肿瘤细胞状态，诱导靶点表达波动以至于出现治疗后耐药逃逸问题。
2.联合治疗方案设计要基于靶点调控机制，单一药物会倒逼肿瘤细胞发生表型切换。两种作用机制互补的药物联用，可阻断肿瘤逃逸通路，更好抑制增殖与转移。

参考文献：
1. Postmortem Associations Between Alzheimer Disease Pathology and Plasma pTau217, GFAP, and NfL in AD and AD-Related Dementias
2. Tumor-localized CD40 agonism with MP0317, a FAP x CD40 DARPin, reprograms the tumor microenvironment in patients with advanced solid tumors: an open-label, nonrandomized, dose-escalation phase 1 study
3. TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer