ROR1作为Wnt信号通路关键受体的分子特征、信号转导及致病机制
2026-07-21 来源:本站 点击次数:38简述： 本文系统阐述受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1（ROR1）作为I型跨膜蛋白的结构域组成、其介导非经典Wnt信号通路的分子机制、在正常组织与多种恶性肿瘤中的差异化表达特征及其作为肿瘤治疗靶点的研究进展，并在此基础上介绍荧光标记重组蛋白的检测应用价值。
一、ROR家族概述与ROR1的分子结构特征
受体酪氨酸激酶样孤儿素受体（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptors, RORs）是一类I型跨膜蛋白家族，在人类基因组中包含两个高度同源的成员——ROR1和ROR2。该家族属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）超家族的延伸分支，但其胞内酪氨酸激酶样结构域因关键催化位点的氨基酸替换而缺乏内在激酶活性，故被称为"假激酶"结构域。ROR家族在结构上与肌肉特异性激酶（MuSK）和原肌球蛋白相关激酶（Trk）家族受体具有较高的同源性，在进化上高度保守。
ROR1由位于人类第1号染色体短臂31.3区段（1p31.3）的ROR1基因所编码，全长约105 kb，包含9个外显子，编码由937个氨基酸组成的前体蛋白，理论分子量约为104 kDa。从结构生物学视角审视，ROR1的蛋白结构可划分为胞外区、跨膜锚定区和胞内区三大功能模块。胞外结构域（extracellular domain, ECD）从N端依次排列着三个特征性的功能单元：一个免疫球蛋白样结构域（immunoglobulin-like domain, Ig-like domain），负责介导与其他细胞表面分子的相互作用；一个富含半胱氨酸的结构域（cysteine-rich domain, CRD），该结构域与Wnt配体的结合密切相关，是ROR1识别Wnt5a等非经典Wnt信号分子的关键区域；以及一个Kringle结构域（Kringle domain），该结构域以由二硫键稳定的"三环"构象为特征，参与蛋白质-蛋白质相互作用及细胞迁移调控。跨膜结构域（transmembrane domain, TMD）由一段约25个疏水性氨基酸残基构成的单次跨膜螺旋，将胞外结构域与胞内区域相连。胞内结构域（cytoplasmic domain）包含一个酪氨酸激酶样结构域（tyrosine kinase-like domain, TKD），尽管该区域由于关键催化残基的缺失而被归为"假激酶"结构域，但其仍可通过与其他信号分子的相互作用发挥信号转导功能；此外，胞内区还包含两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域（serine/threonine-rich domains），两者之间插入了一个富含脯氨酸的结构域（proline-rich domain），后者可作为含SH3结构域蛋白的结合平台。
二、ROR1介导的信号转导机制
ROR1主要通过介导非经典Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递来发挥其生物学功能，其中最为经典的是Wnt5a/ROR1信号轴。Wnt5a是非经典Wnt信号通路的典型激活因子，当Wnt5a与ROR1结合后，可激活下游多条信号级联反应。在肿瘤细胞中，ROR1可参与调控NF-κB信号通路的激活——Wnt5a通过ROR1诱导NF-κB亚基p65的磷酸化，促进NF-κB入核并启动下游促生存、促增殖和促转移相关靶基因的转录。此外，ROR1还可协同调控Wnt5a介导的细胞极性、细胞迁移和细胞趋化等重要生理过程，并参与上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）和肿瘤侵袭转移的调控。值得注意的是，ROR1还可与其他信号通路发生交叉对话，例如与EGFR/HER2和MET等受体酪氨酸激酶形成复合物，进一步放大其促肿瘤信号。
三、ROR1在正常组织与肿瘤组织中的表达谱
在正常生理条件下，ROR1的表达呈现高度的时空限制性特征。ROR1主要于胚胎发育过程中在多种组织（如中枢神经系统、骨骼、心血管系统和肺部等）中瞬时表达，而在胎儿出生后其表达水平急剧下降。在成年人的正常组织中，ROR1几乎不表达或仅以极低水平表达于部分组织（如脂肪组织和某些B淋巴细胞亚群），这种低表达模式使其在正常生理状态下几乎不参与主要信号通路的调控。
然而，在肿瘤发生和恶性转化过程中，ROR1在多种恶性肿瘤中呈现异常高表达。在血液系统肿瘤中，ROR1在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的B细胞表面呈现显著高表达，其表达水平与疾病进展和预后密切相关。在实体瘤方面，ROR1在乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌、胰腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤中均呈现表达上调，且其表达水平常与肿瘤分级、转移潜能及患者不良预后呈正相关。这种在正常组织中低表达而在多种肿瘤中高表达的独特分布模式，使ROR1成为具有高度肿瘤选择性的理想治疗靶点。
四、靶向ROR1的治疗策略研究进展
基于ROR1在肿瘤中的选择性高表达及其在肿瘤进展中的关键作用，靶向ROR1的多种治疗策略正处于积极研发中。在抗体药物偶联物（ADC）领域，靶向ROR1的ADC药物（如zilovertamab vedotin）已在CLL和套细胞淋巴瘤的临床试验中显示出抗肿瘤活性。在细胞治疗领域，靶向ROR1的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤和实体瘤的临床前研究中均展现出特异性杀伤效应。此外，双特异性抗体和靶向ROR1的单克隆抗体亦处于不同阶段的临床开发中。这些策略均利用了ROR1在肿瘤细胞与正常细胞间的表达差异，以期实现精准的抗肿瘤效应。
五、结语
综上所述，ROR1作为非经典Wnt信号通路的关键受体，凭借其独特的"假激酶"结构域设计、胚胎发育相关的表达模式以及成体组织中高度肿瘤选择性的表达分布，已发展成为具有广阔前景的肿瘤免疫治疗新靶点。优爱提供的Alexa Fluor 647-Labeled ROR1 Fc Chimera Protein, Human凭借其精确的分子设计、人源表达系统的天然构象保证、Fc标签赋予的二聚化优势以及优异的光学标记性能，为ROR1相关的受体-配体结合分析、靶向药物筛选及CAR细胞功能评估提供了稳定可靠的检测工具。
ROR1作为Wnt信号通路关键受体的分子特征、功能机制及其荧光标记蛋白的应用价值-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家
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