曾经死亡率超高的淋巴瘤，是怎样一步步走向可治愈。近日，上海交通大学医学院附属瑞金团队赵维莅教授团队，在全球肿瘤学顶级期刊CA上发表重要综述文章，为更多患者点亮生命希望。

结外自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）是一种极具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，其特征为肿瘤细胞起源于NK细胞或T细胞，在亚洲和南美洲人群中存在地域高发特点，且常与EB病毒（EBV）感染相关。

目前，针对基因组不稳定性和代谢脆弱性进行联合靶向的综合治疗方案已成为早期ENKTCL的标准治疗手段；而针对免疫和代谢失调的靶向治疗则是晚期ENKTCL的核心治疗方案。深入探究EB病毒相关的肿瘤发生机制及肿瘤微环境的改变，有助于推动新型治疗策略的研发。

本篇综述聚焦于多组学新时代下ENKTCL病理生物学机制的研究进展，以及如何将发病机制整合到靶向治疗中，从而优化精准医疗策略，实现ENKTCL患者的长期缓解。

ENKTCL的生理学特征

ENKTCL分子亚型
根据细胞起源、致癌信号通路以及对靶向治疗的反应差异，可分为三种主要的分子亚型。

1、抑癌和免疫调节亚型的特征为TP53、JAK-STAT通路、PD-L1/PD-L2以及6q21区域存在基因组改变，该亚型主要起源于NK细胞，伴有JAK-STAT通路激活和PD-L1/PD-L2过表达，这使得该亚型肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。

2、MB亚型的特征为MGA基因、1p22.1/BRDT区域存在基因组改变，同时伴有MYC过表达以及MAPK、NOTCH和WNT通路的激活，该亚型患者预后最差，但对MYC抑制剂敏感。

3、HEA亚型的特征为HDAC9、EP300和ARID1A基因存在突变，且与T细胞谱系相关，伴有NF-κB和TCR通路的激活，该亚型患者预后最佳，且对组蛋白去乙酰化酶抑制剂敏感。

ENKTCL的分子机制

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将发病机制整合到靶向治疗

1、早期ENKTCL
采用放疗联合化疗，与单纯化疗相比，该方案能显著提高患者的5年无进展生存率和总生存率。（1）放疗
放疗可直接诱导自由基生成和DNA损伤，进而导致肿瘤细胞死亡，同时还能通过增强抗原呈递和免疫细胞浸润来调节抗肿瘤免疫。

（2）化疗
基因组不稳定性是ENKTCL的标志性特征，在ENKTCL中，与DNA损伤应答通路（TP53基因）、R环积累通路（DDX3X基因）以及细胞周期通路（MYC基因）相关的基因改变频繁被检测到。以吉西他滨、铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）和依托泊苷为代表的、针对基因组不稳定性的治疗药物，已广泛作为早期ENKTCL同步放疗的一线方案。

ENKTCL具有独特的氨基酸代谢谱，谷氨酸、谷氨酰胺和天冬氨酸是其关键的血清代谢物。同时靶向基因组不稳定性和代谢脆弱性的治疗方案，如P-GemOx方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）、GELAD方案（吉西他滨、依托泊苷、培门冬酶、地塞米松）和ESA方案（依托泊苷、地塞米松、培门冬酶），显著改善了ENKTCL患者的临床结局。

2、晚期ENKTCL
同时靶向基因组不稳定性和代谢脆弱性的化疗方案是晚期 ENKTCL 的标准治疗方案。肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖会诱导肿瘤细胞 PD-L1表达，并调节 T 细胞的细胞毒性活性，这为同时靶向代谢脆弱性和免疫检查点提供了潜在的治疗策略。近年来，抗 PD-1抗体联合 P-GemOx 方案，或无化疗的抗 PD-1抗体联合培门冬酶方案，已被确立为晚期 ENKTCL 的一线治疗方案。

3、复发/难治性ENKTCL
对于抗 PD-1抗体和抗 PD-L1抗体单药治疗复发/难治性 ENKTCL ，替雷利珠单抗联合 GemOx 方案有较好效果。

组蛋白修饰在 NK 细胞的发育和功能、EB 病毒基因转录以及病毒潜伏-裂解转换过程中发挥关键作用，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如西达本胺）和 DNA 低甲基化药物与抗 PD-1抗体联合治疗取得较好效果。

ENKTCL的分子机制和对应治疗措施

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新型治疗策略

1、靶向致癌信号通路
JAK-STAT 通路的激活在 ENKTCL 的发病机制中发挥关键作用，其激活由信号分子相关的突变、拷贝数改变以及负性调节因子（如 SOCS6、PTPN6、ZFHX3）的高甲基化所驱动。JAK3基因突变与早期 ENKTCL 患者的无进展生存期和总生存期不佳相关。戈利昔替尼（一种选择性 JAK1抑制剂）或塞尔杜拉替尼（一种泛 JAK/SYK 抑制剂）单药治疗复发/难治性 ENKTCL 时，客观缓解率可达25%~38%。在 ENKTCL 模型中，STAT3的激活可导致 PD-L1高表达，这提示 JAK-STAT 抑制剂与抗 PD-1或抗 PD-L1抗体联合使用具有潜在的治疗价值。

蛋白酪氨酸磷酸酶的复发性突变在 ENKTCL 中占比达25%。蛋白酪氨酸磷酸酶的失活与蛋白酪氨酸激酶的激活相关，而这两者均可激活受体酪氨酸激酶。安罗替尼作为一种靶向多种受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，与抗 PD-1抗体联合使用时具有协同作用，可使87.8%的早期 ENKTCL 患者达到完全缓解。输出蛋白1（也称为 CRM1）可识别 IκBα分子上的核输出序列，从而转运 NF-κB/IκBα复合物并激活 NF-κB 通路，这为塞利尼索提供了治疗靶点，且该药物已展现出良好的活性。

补充：相关研究文章
Oncogenic activation of the STAT3 pathway drives PD-L1 expression in natural killer/T-cell lymphoma

发表期刊：Blood 影响因子：23.1

本研究通过多组学与细胞、临床样本验证证实 JAK/STAT 通路在 T 细胞淋巴瘤高频突变，NKTL 特异性高发激活型 STAT3 突变，活化 STAT3 可直接结合 PD-L1 启动子驱动其高表达、介导肿瘤免疫逃逸，为 STAT3 抑制剂联合 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗 NKTL 及其他 PTCL 提供了分子机制与理论依据。

研究思路和主要结论：

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2、靶向表面抗原
靶向表面抗原的单克隆抗体主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用、补体依赖性细胞毒性作用以及诱导细胞凋亡发挥疗效。

大分子抗体药例如维布妥昔单抗（抗 CD30）和达雷妥尤单抗（抗 CD38）已被用于 ENKTCL 的治疗。CD25在由 LMP1介导的 NF-κB 和 MAPK 通路激活所驱动的 ENKTCL 中存在过表达，相关研究正在进行中。

补充：相关研究文章
IL-2Rα up-regulation is mediated by latent membrane protein 1 and promotes lymphomagenesis and chemotherapy resistance in natural killer/T-cell lymphoma

发表期刊：Cancer Communications 影响因子：28.4

本研究证实 EBV 编码的 LMP1 通过 MAPK/NF-κB 通路上调 NK/T 细胞淋巴瘤 IL-2Rα 表达，IL-2Rα 可加速肿瘤细胞周期、诱导化疗耐药，抗 IL-2R 抗体联合化疗可用于复发难治患者。

研究思路和主要结论：

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3、靶向 EB 病毒
EB 病毒特异性细胞毒性 T 细胞（CTL）和治疗性 EB 病毒疫苗已被用于 ENKTCL 患者的 EB 病毒控制或巩固治疗。在复发/难治性 ENKTCL 患者中，通过经 LMP1、LMP2、BARF1和 EBNA1多肽脉冲处理的抗原呈递细胞刺激，成功制备出自体 EB 病毒特异性 CTL。以树突状细胞为基础、靶向 LMP1、LMP2和 EBNA1的治疗性 EB 病毒疫苗，兼具抗病毒和抗肿瘤活性。

补充：相关研究文章
PD-L1 is upregulated by EBV-driven LMP1 through NF-κB pathway and correlates with poor prognosis in natural killer/T-cell lymphoma

发表期刊：Journal of Hematology&Oncology 影响因子：47.8

该研究体外证实 EB 病毒 LMP1 蛋白通过激活 MAPK/NF-κB 通路上调 NK/T 细胞淋巴瘤 PD-L1 表达，并通过 77 例 I-II 期患者回顾队列证明肿瘤 PD-L1 阳性≥38%、血清可溶性 PD-L1≥3.4ng/ml 均为独立不良预后标志物，为该病免疫治疗与预后分层提供依据。

研究思路和主要结论：

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