近年细胞与基因治疗（CGT）赛道进入高速发展期，该类药物的非临床安全性评价多以免疫缺陷小鼠等基因工程动物、替代试验系统为核心载体。而药物安评领域对不同品系免疫缺陷小鼠的特征差异仍存在认知壁垒：裸鼠、NOD 小鼠、NSG 小鼠等常用模型的核心区别是什么？ 本文将梳理主流免疫缺陷小鼠品系的发展脉络与功能差异。

该品系的核心致病突变为 Foxn1 基因功能缺失，导致小鼠先天缺乏功能性胸腺，无法完成 T 淋巴细胞的正常发育与成熟。受此影响，裸鼠的 T 细胞介导适应性免疫应答、辅助性 T 细胞调控的抗体生成过程均存在缺陷，对同种异体或异种移植物的排斥反应极弱，因此成为最早应用于人肿瘤异种移植的受体模型。

但裸鼠仍保留完整的 B 细胞与 NK 细胞功能，且 NK 细胞活性高于野生型小鼠，先天免疫的存在限制了部分人源肿瘤的移植成功率；同时随着周龄增长，裸鼠会出现一定程度的 T 细胞渗漏现象，免疫缺陷的稳定性会随之下降。 繁育层面，由于纯合雌性裸鼠乳腺发育不全，该品系常规采用杂合雌性与纯合雄性交配的繁育方案。

SCID 小鼠外观与正常小鼠无显著差异，体重发育与免疫细胞发育的微环境结构均无异常，但胸腺、脾脏、淋巴结等免疫器官中不存在功能性成熟 T 细胞与 B 细胞，体液免疫与细胞免疫存在双重缺陷。

相较于裸鼠，SCID 小鼠的人源肿瘤植入效率有明显提升，但体内仍保留正常的 NK 细胞、补体系统与髓系细胞功能，会阻碍人源细胞的归巢与长期维持，因此人造血干细胞（HSC）、外周血单个核细胞（PBMC）的移植效果并不理想。此外，Prkdc 基因的缺陷还导致 SCID 小鼠对辐照高度敏感，无法通过移植前辐照预处理进一步提升植入效率。

该品系同时兼具先天免疫缺陷与 T、B 淋巴细胞功能缺失的双重特征，各类人源肿瘤细胞均可成功植入，且移植后排斥反应、移植物抗宿主病（GVHD）的发生率更低。凭借更高的免疫缺陷程度与稳定性，NOD/SCID 小鼠曾一度成为应用范围最广的免疫缺陷模型。

IL-2 受体 γ 链是 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21 等多种关键免疫细胞因子高亲和力受体的共同亚基，是上述细胞因子完成下游信号传导的必需组分。该基因敲除后，机体免疫功能会出现严重下降，其中 NK 细胞活性几乎完全丧失。

1995 年，研究人员通过基因靶向敲除技术成功构建 IL2rg 全敲小鼠（IL2rg-/-）。该品系 T、B 淋巴细胞的发育与功能均存在严重障碍，且 NK 细胞发育被完全阻断，为构建更高程度免疫缺陷的小鼠模型奠定了基础，可有效降低人源细胞与组织移植后的排斥反应。

这类品系同时缺失功能性 T 细胞、B 细胞与 NK 细胞，补体活性与巨噬细胞对人源细胞的吞噬能力也显著降低，是目前公认的人源异种移植最优受体模型，人源造血干细胞（HSC）、外周血单个核细胞（PBMC）的移植效率与维持时间均远优于前代模型。

目前国内已实现该类重度免疫缺陷小鼠的自主研发，例如赛业生物的 C-NKG 小鼠、南方模式生物的 M-NSG 小鼠，均为 NOD/SCID 背景敲除 Il2rg 基因得到的品系。这类小鼠可高效支持人造血干细胞移植、PBMC 移植、患者来源肿瘤异种移植物（PDX）及成体干细胞与组织的植入，是细胞与基因治疗（CGT）产品非临床安全性评价的理想模型。

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