肿瘤巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫全新分子机制解析
2026-07-22 来源:本站 点击次数:53（一）论文核心信息
论文标题：An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment（SPP1-SOCS1通路抑制肿瘤相关巨噬细胞干扰素应答，构建免疫抑制肿瘤微环境）
发表期刊：《Immunity》
研究团队：北京大学/重庆医科大学张泽民院士课题组
核心结论：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）胞内SPP1是介导免疫检查点阻断（ICB）治疗耐药的关键分子；SPP1-TRIM21-SOCS1信号轴持续阻断干扰素抗肿瘤通路，靶向SPP1可联合PD-L1抑制剂大幅提升抗肿瘤疗效。
（二）研究背景与待解决科学问题当前PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法在实体瘤中普遍存在耐药，临床获益人群有限。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境核心免疫抑制细胞，其中SPP1⁺ TAMs亚群在多类肿瘤中富集，与患者不良预后、ICB治疗无响应高度相关，但三大关键问题长期未有明确答案：
（1）SPP1⁺ TAMs介导免疫抑制的完整分子机制尚不清晰；
（2）既往研究仅关注分泌型SPP1，胞内SPP1的免疫调控功能被完全忽略；
（3）能否以SPP1为靶点开发联合免疫治疗方案，缺乏完整动物模型验证。
基于此，张泽民院士团队设计分层递进式实验，从临床样本大数据、动物模型、分子机制、转化治疗四个维度完整解析SPP1调控肿瘤免疫的全过程。
二、研究整体实验设计（一）临床生信挖掘
整合12种癌症单细胞RNA测序数据，验证SPP1⁺ TAMs与ICB耐药的临床关联；
（二）体内功能验证
构建髓系细胞特异性Spp1敲除小鼠，多肿瘤模型明确SPP1对肿瘤生长、生存期、免疫微环境的调控作用；
（三）分子机制解析
通过质谱、免疫共沉淀、体外细胞实验，阐明胞内SPP1调控IFN-γ-STAT1干扰素通路的分子链条；
（四）转化治疗探索
过继细胞回输、LNP-siRNA靶向干预，验证靶向SPP1与抗PD-L1疗法的协同抗肿瘤效果。
三、研究结果
（一）临床大数据：SPP1⁺ TAMs是多癌种通用免疫耐药标志物
（1）全癌种单核/巨噬细胞分群共鉴定8个亚群，SPP1⁺、CXCL10⁺、C1QC⁺、MKI67⁺四类TAMs特异性富集于肿瘤组织；
（2）SPP1⁺ TAMs高表达促血管生成、缺氧应答基因，丰度与抑制性Treg细胞数量正相关；
（3）结直肠癌、乳腺癌、肾细胞癌临床样本证实：免疫治疗无效患者的TAMs普遍高表达SPP1，该特征具备跨癌种普适性。
图1. 综合性单细胞分析显示，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的SPP1与促肿瘤效应相关
（二）体内动物实验：敲除巨噬细胞SPP1显著抑制肿瘤进展团队构建髓系特异性Spp1敲除小鼠，在4类独立肿瘤模型中验证功能：
（1）MC38结直肠癌、LLC1肺癌皮下移植瘤：Spp1缺失直接减缓肿瘤增殖；
（2）腹膜播散肿瘤模型：敲除SPP1降低肿瘤负荷、延长小鼠生存期；
（3）结直肠癌原位瘤模型：大幅减少直径＞5mm的大型肿瘤，改善长期生存；
（4）细胞共移植实验证明：SPP1的促肿瘤作用完全依赖淋巴细胞，不直接调控肿瘤细胞自身增殖。
图2. TAMs中SPP1基因敲除以淋巴细胞依赖性方式延缓肿瘤进展
（三）免疫微环境重塑：SPP1缺失解除肿瘤免疫抑制屏障敲除TAMs内SPP1后，肿瘤免疫格局发生全面正向改变：
（1）效应T细胞浸润提升：CD4⁺、CD8⁺ T细胞数量显著增加，抑制性Treg比例下降；
（2）T细胞杀伤功能增强：CD8⁺ T细胞高表达颗粒酶B（GZMB），CD4⁺ Th1细胞分泌IFN-γ水平上升；
（3）巨噬细胞表型转换：TAMs总占比回落，向抑瘤型M1极化；
（4）全组织干扰素通路激活：肿瘤基质CD45⁻非免疫细胞的I/II型干扰素应答通路全面上调。
图3. 在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中敲除SPP1会重塑肿瘤微环境
（四）体外细胞实验：SPP1特异性阻断TAMs干扰素应答（1）SPP1仅在干扰素刺激下发挥抑制作用：IFN-α/β/γ处理后，Spp1敲除巨噬细胞才会上调CXCL9、CXCL10、ISG15、NOS2等干扰素刺激基因（ISG）；无干扰素刺激时SPP1无明显调控效果；
（2）功能层面：SPP1缺失的巨噬细胞可高效招募CD4⁺/CD8⁺ T细胞，诱导初始CD4⁺ T细胞分化为抗肿瘤Th1细胞，不促进Treg生成；
（3）关键区分：仅胞内SPP1具备免疫抑制功能，外源添加分泌型SPP1无法逆转干扰素通路激活，只有向敲除细胞回补胞内SPP1，才能恢复免疫抑制表型。
图4. SPP1在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的作用
（五）核心分子机制：SPP1-TRIM21-SOCS1轴负反馈抑制IFN-γ-STAT1通路这是本研究最核心创新发现，完整调控链条如下：
（1）胞内SPP1与E3泛素连接酶TRIM21发生竞争性结合；
（2）TRIM21正常功能是介导SOCS1泛素化降解；SPP1占据TRIM21结合位点后，SOCS1泛素化受阻、蛋白稳定性大幅提升；
（3）高丰度SOCS1持续抑制IFN-γ下游STAT1磷酸化，阻断STAT1入核，下调ISG表达；
（4）最终结果：TAMs炎症反应减弱，无法有效招募、激活杀伤性T细胞，形成免疫抑制微环境。
简单概括：SPP1=SOCS1“保护分子”，通过稳定SOCS1切断干扰素抗肿瘤信号。
图5. SPP1调控TAMs中 IFN - γ -STAT1- ISG 信号通路的机制
（六）转化应用：靶向SPP1可显著增强PD-L1抑制剂疗效团队开展两类靶向干预方案验证协同治疗价值：
（1）基因敲除细胞回输方案
将Spp1敲除骨髓巨噬细胞（BMDMs）过继回输腹膜瘤小鼠，联合抗PD-L1+IFN-γ处理后，70%小鼠实现肿瘤完全消退；单独使用任一手段疗效有限；
（2）药物递送方案
LNP脂质纳米颗粒包裹SPP1靶向siRNA，瘤内注射可沉默TAMs胞内SPP1；单药即可抑制肿瘤生长，与抗PD-L1联用协同效果更强。
图6. TAMs中SPP1基因敲除可增强 ICB 疗法的疗效
四、总结与科研价值（一）科学创新点
（1）首次明确胞内SPP1是TAMs免疫抑制的核心效应分子，纠正过往仅关注分泌型SPP1的研究偏差，解释抗SPP1抗体临床效果不佳的原因（抗体无法进入细胞靶向胞内SPP1）；
（2）完整搭建全新免疫抑制通路：SPP1-TRIM21-SOCS1-IFN-γ-STAT1，填补TAMs干扰素调控机制空白；
（3）跨癌种临床数据+多模型动物实验双向佐证，证明SPP1是广谱免疫耐药靶点。
（二）临床转化意义
（1）生物标志物：SPP1⁺ TAMs丰度可用于预判实体瘤患者免疫检查点治疗响应；
（2）治疗新策略：LNP-siRNA靶向胞内SPP1联合PD-L1抑制剂，为ICB耐药患者提供全新治疗思路；
（3）细胞治疗方向：SPP1沉默巨噬细胞过继回输，具备肿瘤过继免疫治疗开发潜力。
本研究构建了标准化肿瘤免疫单细胞研究范式：多癌种大数据筛选特征亚群→临床关联验证→体内功能动物模型→分子互作机制挖掘→转化治疗评估，生信分析与功能实验高度闭环，为肿瘤微环境、巨噬细胞方向课题提供完整可复刻研究模板。
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