2026年7月29日，南京医科大学鲁明、杜仁红团队在《Cell Reports》发表题为“CCR5 drives glucose metabolic reprogramming to control microglial synaptic pruning via histone lactylation in a mouse model of depression”的研究论文。该研究结合抑郁症患者外周血单细胞转录组、慢性社会挫败应激小鼠模型、细胞特异性基因编辑与药理学双向干预等多重实验手段，完整揭示了一条全新的小胶质免疫 - 代谢 - 转录致病轴：应激状态下海马小胶质细胞 CCR5 表达显著上调，CCR5 通过结合 VHL 蛋白阻断 HIF-1α 泛素化降解，推动小胶质发生有氧糖酵解重编程并蓄积大量乳酸；乳酸作为表观修饰底物诱导小胶质特异性 H4K12 组蛋白乳酸化修饰，该修饰大量富集于补体 C1q、C3 基因启动子区域并激活补体通路转录；过量补体蛋白标记神经元树突棘，诱发小胶质细胞过度吞噬突触，最终造成突触丢失、神经元电活动受损并诱发抑郁样行为。该研究不仅首次证实小胶质 CCR5 是调控脑内免疫代谢的关键感受器，填补了应激介导突触损伤的机制空白，同时从 CCR5 受体、糖酵解过程、组蛋白乳酸化、补体分子多个层面挖掘抑郁症潜在干预靶点，为突破传统抗抑郁药物局限性、开发靶向神经免疫代谢的新型治疗策略提供坚实基础。

1.1 临床样本检测方法
采集重度抑郁症患者与健康对照人群外周血液，开展单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），对比两组免疫细胞 CCL5、CCR5 表达差异；对差异基因开展 GO 功能富集分析，筛选抑郁症中异常激活的生物学通路。

1.2 动物模型与基因操作手段
采用慢性社会挫败应激（CSDS）构建小鼠抑郁模型；使用全身 Ccr5 敲除小鼠、Cx3cr1-Cre 小胶质细胞特异性工具鼠完成细胞靶向基因调控；借助脑立体定位注射靶向小胶质细胞的 AAV 病毒，分别实现敲除鼠 CCR5 回补、野生小鼠海马小胶质 CCR5 特异性敲低。

1.3 行为学评价体系
统一采用社交交互实验、蔗糖偏好实验、悬尾实验、强迫游泳实验，从社交回避、快感缺失、行为绝望三个维度综合评估小鼠抑郁样行为。

1.4 细胞与组织代谢检测
利用 Seahorse 能量代谢分析仪，分别检测原代培养小胶质细胞、离体海马脑组织的糖酵解、氧化磷酸化水平；借助乳酸检测试剂盒与在体电化学传感技术，定量脑组织、细胞内乳酸蓄积水平。

1.5 分子互作与表观遗传检测
采用免疫共沉淀、邻位连接实验（PLA）验证 CCR5 与 VHL 的细胞内直接结合；通过蛋白免疫印迹检测通路各节点蛋白、各类组蛋白乳酸化修饰表达；利用 CUT&Tag、ChIP-qPCR 检测 H4K12la 修饰在补体基因启动子区域的富集情况；实时荧光定量 PCR 定量糖酵解、补体相关基因转录水平。

1.6 组织病理与电生理观测
免疫荧光染色联合流式细胞术，定位 CCR5、H4K12la 修饰的细胞分布；借助 IMARIS 软件三维重构小胶质细胞，量化小胶质吞噬突触的数量；Golgi-Cox 染色观察神经元树突与树突棘形态密度；全细胞膜片钳记录微小兴奋性突触后电流，评价突触传递功能。

1.7 药理学双向干预
选用糖酵解抑制剂 2-DG 阻断乳酸生成，抑制下游病理通路；向 Ccr5 敲除小鼠海马微量注射外源乳酸，反向复刻通路激活带来的病理损伤，完成通路闭环验证。

2.1 临床与动物样本验证 CCL5-CCR5 通路在抑郁中上调
研究首先对抑郁症患者与健康人群外周血开展单细胞转录组测序，聚类分群后对比基因表达，结果显示抑郁患者免疫细胞中 CCL5、CCR5 表达显著升高，GO 富集分析提示炎症、免疫调控通路整体激活。转入慢性社会挫败应激小鼠模型后，多脑区蛋白与转录水平检测证实，仅海马区域 CCR5 表达出现特异性升高；免疫荧光共染、流式细胞检测明确，上调的 CCR5 仅分布于海马活化小胶质细胞，星形胶质细胞无明显 CCR5 表达变化。相关性分析显示，海马小胶质 CCR5 表达强度与小胶质活化水平、小鼠绝望行为时长呈正向关联，初步建立 CCR5 与抑郁病理表型的联系。
 

图1：临床 + 动物证实抑郁中 CCL5-CCR5 通路显著上调

2.2 基因正反操作证明小胶质 CCR5 是抑郁发生的必要充分条件
为区分相关性与因果关系，研究开展三层基因干预实验。第一，对全身 Ccr5 敲除小鼠构建慢性应激模型，行为学检测可见小鼠社交回避、快感缺失、行为绝望等抑郁表型显著缓解；免疫荧光、流式结果提示敲除 CCR5 可明显抑制应激诱导的小胶质过度活化，小胶质细胞数量、胞体大小、分支形态均恢复至接近正常水平。第二，在 Ccr5 敲除小鼠海马注射仅靶向小胶质细胞表达 CCR5 的 AAV 回补病毒，造模后小鼠重新出现完整抑郁样行为，小胶质细胞再次发生病理性活化，证明 CCR5 存在即可诱发抑郁相关损伤。 第三，在正常 Cx3cr1-Cre 小鼠海马注射靶向小胶质 CCR5 的干扰病毒，特异性降低海马小胶质 CCR5 表达，小鼠应激后抑郁行为明显减轻，小胶质活化程度同步被抑制；上述三组正反实验共同证实，海马小胶质细胞 CCR5 是介导应激抑郁样行为的核心分子。
 

图2：小胶质 CCR5 是抑郁发生的必要、充分条件

2.3 CCR5 结合 VHL 稳定 HIF-1α，驱动小胶质糖代谢重编程
转录组测序提示 Ccr5 缺失的小胶质细胞葡萄糖代谢通路发生显著改变，研究进一步解析 CCR5 调控代谢的分子机制。正常静息状态下，VHL 蛋白持续结合 HIF-1α 并介导其泛素化降解，小胶质细胞以氧化磷酸化作为主要供能方式；应激激活 CCR5 后，CCR5 可与 VHL 发生直接蛋白互作，抢占 VHL 结合位点，阻断 VHL 对 HIF-1α 的降解作用，使 HIF-1α 蛋白在胞内稳定累积。稳定的 HIF-1α 作为转录因子，全面上调 HK2、LDHA、PKM2 等糖酵解关键酶的表达。Seahorse 能量代谢检测结果显示，CCL5 刺激后的野生型小胶质细胞糖酵解水平显著上升，氧化磷酸化效率下降，胞内乳酸大量蓄积；Ccr5 敲除可完全逆转该代谢偏移，恢复正常氧化磷酸化水平，乳酸生成量同步降低。针对海马组织开展的细胞特异性敲低实验，重复验证了小胶质 CCR5 缺失能够阻断应激诱导的代谢紊乱。
 

图3：CCR5 结合 VHL 稳定 HIF-1α，推动小胶质糖代谢重编程

2.4 CCR5 依赖的乳酸蓄积诱导小胶质特异性 H4K12la 修饰
乳酸作为组蛋白乳酸化的底物，其生成完全依赖 CCR5 信号通路。组织乳酸定量、在体实时乳酸监测结果显示，慢性应激仅能提升野生型小鼠海马乳酸浓度，Ccr5 敲除小鼠海马乳酸水平无明显升高；在敲除小鼠海马回补 CCR5 后，乳酸蓄积现象可重新出现。 蛋白免疫印迹检测全组蛋白乳酸化修饰水平，证实应激会提升海马组织泛赖氨酸乳酸化与 H4K12 位点特异性乳酸化（H4K12la）；细胞分型免疫荧光染色明确，H4K12la 修饰仅特异性升高于小胶质细胞，神经元、星形胶质细胞修饰水平无显著变化。体外原代小胶质细胞实验重复验证，CCL5 刺激仅能提升野生型细胞 H4K12la，Ccr5 敲除细胞乳酸与 H4K12la 同步下调，外源补充乳酸可恢复该修饰，证明乳酸是介导 H4K12la 修饰的必需介质。
 

图4：CCR5 依赖乳酸蓄积，诱导小胶质特异性 H4K12 组蛋白乳酸化

2.5 H4K12la 富集于补体基因启动子，上调 C1q、C3 转录表达
为明确 H4K12la 修饰的下游靶基因，研究开展全基因组 CUT&Tag 测序，对比野生型与 Ccr5 敲除小胶质细胞 H4K12la 的基因组结合位点。结果显示，野生型应激小胶质细胞的 H4K12la 修饰大量富集于基因启动子区域，KEGG 通路富集指向吞噬、补体调控通路；其中补体核心基因 C1q、C3 的启动子区域存在明显 H4K12la 峰，Ccr5 敲除后该富集效应显著减弱。ChIP-qPCR 定量验证，应激状态下野生型小鼠海马 C1q、C3 启动子区域 H4K12la 结合量显著升高，对应基因 mRNA、蛋白表达同步上调；海马小胶质特异性敲低 CCR5 后，H4K12la 在补体基因启动子的富集程度下降，C1q、C3 表达同步被抑制。上述结果说明，CCR5 诱导的 H4K12la 修饰可直接激活补体通路基因转录。
 

图5：H4K12la 富集于补体基因启动子，上调 C1q、C3 表达

2.6 补体通路激活介导小胶质过度吞噬突触，损伤神经元功能
C1q、C3 可标记神经元树突棘，介导小胶质细胞对突触的吞噬清除。小胶质细胞与突触标记蛋白 PSD95 共定位荧光染色结合三维重构结果显示，慢性应激野生型小鼠海马存在大量被小胶质包裹吞噬的突触结构；Ccr5 敲除可显著减少突触吞噬事件。Golgi-Cox 染色观测神经元形态，应激会造成野生型小鼠树突长度缩短、树突棘密度大幅下降，敲除 CCR5 可完整保留神经元树突与突触结构。全细胞膜片钳电生理记录显示，应激野生型小鼠海马锥体神经元微小兴奋性突触后电流的频率、幅度均降低，神经元放电能力减弱；Ccr5 敲除可恢复突触传递效率，改善神经元电活动缺陷。反之，在 Ccr5 敲除小鼠小胶质回补 CCR5，会重新出现突触丢失、神经元功能受损的病理表型。
 

图6：补体通路亢进引发突触过度吞噬、神经元功能受损

2.7 药理学双向干预完整验证通路因果闭环
为完整证实乳酸 - H4K12la 是 CCR5 诱发抑郁病理的必经通路，研究设计两组反向药物干预实验。第一组，对慢性应激野生型小鼠腹腔注射糖酵解抑制剂 2-DG，阻断乳酸生成。结果显示小鼠海马乳酸、H4K12la 修饰、C1q 与 C3 表达同步下降，小胶质突触吞噬行为减少，树突棘密度得到保护；行为学检测可见小鼠社交、快感、绝望相关抑郁表型明显缓解。第二组，向 Ccr5 敲除小鼠海马微量注射外源乳酸，直接绕过上游 CCR5 信号补充修饰底物。乳酸处理后，小鼠海马 H4K12la 修饰、补体基因表达恢复至应激野生型水平，小胶质过度吞噬突触现象重现，树突棘大量丢失，原本具备抗抑郁保护作用的 Ccr5 敲除小鼠重新出现完整抑郁样行为。体外原代小胶质细胞同步重复药物干预实验，细胞层面表型与体内动物结果完全匹配。总图模型完整汇总了正常、应激状态下 CCR5 介导的免疫 - 代谢 - 转录致病通路。
 

图7：乳酸 - H4K12la 是 CCR5 致抑郁的必需中间环节

3.1 分子功能创新：首次明确小胶质 CCR5 作为中枢免疫代谢感受器
既往 CCR5 的研究局限于免疫细胞趋化迁移、HIV 病毒共受体功能，本研究首次发现 CCR5 具备调控细胞葡萄糖代谢的全新生物学功能，证实其是应激状态下海马小胶质细胞代谢重编程的上游开关，拓展了趋化因子受体在中枢精神疾病中的非经典作用。

3.2 通路体系创新：搭建跨领域完整线性致病轴
本研究首次串联趋化受体信号、细胞能量代谢、组蛋白表观修饰、补体介导突触损伤四大独立研究方向，构建完整因果链条：CCR5-VHL-HIF-1α- 乳酸 - H4K12la-C1q/C3 - 突触过度修剪 - 抑郁样行为，填补了 “外界应激信号如何转化为海马突触永久性结构损伤” 的机制空白，打通神经免疫、细胞代谢、表观遗传三大交叉研究领域。

3.3 细胞特异性机制创新：界定乳酸化修饰的细胞选择性特征
研究证实应激诱导的 H4K12la 组蛋白乳酸化仅特异性发生于海马小胶质细胞，神经元、星形胶质细胞不会出现该修饰上调，清晰区分了三类脑细胞在抑郁代谢表观调控中的分工，明确小胶质细胞是介导大脑突触损伤的核心效应细胞。

3.4 临床转化创新：提供多层级抑郁症全新干预靶点
传统抗抑郁药物多靶向单胺神经递质系统，临床存在起效慢、有效率有限等问题。本研究在完整致病通路中，从上游 CCR5 受体、中间糖酵解 / 乳酸表观修饰、下游补体通路多个节点，挖掘出一系列全新可干预靶点；其中小胶质细胞特异性 CCR5 靶向药物可降低广谱药物带来的全身副作用，为难治性抑郁症新药研发提供全新思路。

4.1 选题启发：挖掘经典分子的未知非经典功能
很多研究成熟的经典分子往往仅被挖掘单一功能，如同本文 CCR5 长期局限于外周免疫、病毒相关研究，探索其在中枢代谢调控中的全新作用，是产出创新性机制研究的高效思路。精神疾病研究可跳出传统单胺递质框架，从神经免疫、细胞代谢、表观遗传交叉视角切入，更容易形成突破性成果。

4.2 实验设计启发：多层级正反验证，区分相关性与因果
全文遵循标准化严谨实验逻辑：临床样本初筛关联→动物模型细胞定位→基因敲除 / 回补正反验证→分子互作机制解析→表观与病理下游观测→药理学双向回补闭环验证。同时搭配基因缺失、基因恢复、药物抑制、药物回补四类反向干预手段，彻底规避仅依靠相关性得出结论的论证缺陷，完整的正反对照实验设计思路具备极高参考价值。

4.3 交叉学科启发：免疫 - 代谢 - 表观是神经精神疾病重要研究方向
精神疾病病理不再局限于神经元自身递质紊乱，大脑常驻免疫细胞小胶质的代谢重塑、表观修饰变化，是连接外界环境应激与大脑突触结构、功能损伤的关键桥梁。多学科融合能够极大拓宽神经精神疾病的研究边界，单一领域视角难以完整解析复杂脑疾病发病机制。

4.4 转化研究启发：基础机制解析同步兼顾临床应用潜力
完整解析致病通路后，通路内每一个关键节点都具备开发靶向干预手段的潜力。相比作用于全脑细胞的广谱药物，细胞特异性分子靶点仅调控病理活化的小胶质细胞，安全性与特异性更优；基础机制研究不能仅停留在实验室机制层面，需同步评估研究成果向临床治疗转化的可能性。

4.5 科研思维启发：客观看待研究局限性，完善后续研究规划
文章在讨论部分客观阐述研究短板，包括实验证据主要来源于小鼠模型、缺少人脑组织直接验证、临床样本队列规模有限、药物存在非细胞特异性作用等问题。这提示科研工作者在总结成果时，不能仅聚焦创新与阳性结果，需要客观梳理研究存在的不足，并针对性提出后续完善方案，形成客观、完整、严谨的科研论证体系。

参考文献：
Jiao YY, Zhu Z, Wang RA, He BY, Yao H, Zhou ZY, Shi YF, Wang C, Cao L, Liu Y, Hu G, Du RH, Lu M. CCR5 drives glucose metabolic reprogramming to control microglial synaptic pruning via histone lactylation in a mouse model of depression. Cell Rep. 2026 Jul 29;45(8):117749. doi: 10.1016/j.celrep.2026.117749. Epub ahead of print. PMID: 42531126.

作者介绍：
鲁明，南京医科大学研究生院副院长、教授，长期从事医学教育与药理学研究。
研究方向：主要从事神经药理学研究，提出干预外周炎症实现神经退行性疾病治疗窗前移的策略。
杜仁红，南京医科大学副教授，医学博士。
研究方向：神经退行性疾病的发病机制与药物靶点研究

厚谱实验室（脑体互作研究——神经药效评价）可以开展活体动物组织小分子物质取样分析、自动无接触采血生化分析、葡萄糖钳夹实验、癫病睡眠脑电采集分析、在体电生理记录分析、膜片钳、灵长类电极植入手术及教学、非人灵长类台柱植入手术及教学、大动物颅内注射实验(用于验证医疗器械，脑药实验)、电极研究方向的动物实验验证、脑机相关技术方案解决、脑机手术相关装置设计(比如电极保护接口，设备辅助植入支架等)、小动物肌电采集电极设计手术教学、大鼠脊髓损伤康复验证实验电生大动物脑机闭环设备植入和安全性验证、神经递质代谢产物活体分析、脑立体定位给药、光遗传和光纤记录、组织透明化、小动物行为学迷宫和造模等各种实验，已经与多家知名高校和科研机构完成项目申报和联合实验！ 
 

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