HLA人源化小鼠在mRNA肿瘤疫苗临床前开发中的应用
2026-08-24 来源:南模生物 点击次数:53在此基础上，国际mRNA肿瘤疫苗研发持续推进，例如BioNTech的BNT122在胰腺癌、三阴性乳腺癌等适应症中不断积累长期疗效和生存获益数据。与此同时，国内相关研发快速升温，云顶新耀、新合生物、恒瑞医药、石药集团等企业已布局并推进多条mRNA肿瘤疫苗管线进入I/II期临床，覆盖非小细胞肺癌、消化道肿瘤及HPV相关癌前病变等多个适应症，显示mRNA肿瘤疫苗正逐步成为肿瘤免疫治疗领域的重要研发方向。
01 研发核心逻辑：为什么mRNA疫苗必须用HLA小鼠？
mRNA肿瘤疫苗按照所编码抗原和设计策略，主要可分为肿瘤相关抗原（TAA）mRNA疫苗、肿瘤特异性新抗原（neoantigen）mRNA疫苗、多抗原/多表位mRNA疫苗以及个体化mRNA疫苗等类型。其基本作用机制是将编码肿瘤抗原的mRNA递送至树突状细胞（DC）等抗原呈递细胞，在胞质中翻译产生相应肿瘤抗原，并通过MHC-I和MHC-II通路进行抗原呈递；同时，mRNA及其递送系统可激活TLR、RIG-I/MDA5等先天免疫感知通路，促进I型干扰素、IL-12等细胞因子产生及DC成熟，进一步激活和扩增肿瘤特异性CD8⁺细胞毒性T细胞和CD4⁺辅助性T细胞，使其识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞。肿瘤细胞死亡后可进一步释放更多肿瘤抗原，促进表位扩展（epitope spreading）及免疫记忆形成，从而增强和维持长期抗肿瘤免疫。
图1. mRNA肿瘤疫苗作用机制 （ Acta Pharmaceutica Sinica B 12.7 (2022): 2969-2989.）
基于上述作用机制，mRNA肿瘤疫苗研发面临的一大核心痛点是传统小鼠MHC与人HLA之间存在显著的物种差异。尤其对于高度依赖HLA限制性抗原呈递的neoantigen疫苗而言，小鼠MHC与人HLA在抗原结合谱及呈递特征上的差异，可能导致候选新抗原在小鼠体内无法获得与人体一致的呈递和T细胞识别，进而影响对疫苗免疫原性、抗原递呈效率及T细胞应答的准确评价，造成临床前研究结果与临床疗效之间的偏差。
针对这一关键瓶颈，南模生物HLA人源化小鼠模型通过引入特定人HLA分子，为mRNA肿瘤疫苗建立更接近人体HLA限制性抗原呈递机制的体内评价体系，可用于候选新抗原筛选、疫苗免疫原性评价、抗原特异性T细胞应答验证以及联合免疫治疗药效研究等关键研发环节。依托HLA人源化模型，可更真实地评估候选肿瘤抗原与人HLA的匹配及呈递能力，降低传统小鼠MHC物种差异带来的研发偏差，为个体化mRNA肿瘤疫苗的候选抗原筛选和临床前药效评价提供更具人源相关性的模型支撑，助力mRNA肿瘤疫苗从候选抗原发现到临床转化的研发效率提升。
02 南模生物HLA人源化小鼠模型mRNA肿瘤疫苗实验结果分享
实验一：
图2.mRNA疫苗在hHLA-A2.1/B2M小鼠中的免疫原性验证 (A)实验流程。(B)小鼠，组别及给药信息。(C)小鼠脾脏ELISpot结果。(D)小鼠脾脏经NY-ESO-1157-165肽段刺激后流式检测结果。
PBS或肿瘤疫苗两次免疫后Day21, 取小鼠脾脏分别进行ELISpot检测和流式检测。ELISpot检测结果显示，在肽库刺激下，WT小鼠和hHLA-A2.1小鼠均产生细胞免疫应答，且hHLA-A2.1小鼠细胞应答更强；在已鉴定的hHLA-A2.1限制性显性表位NY-ESO-1157-165的刺激下，WT小鼠未产生应答，hHLA-A2.1小鼠产生强烈的细胞应答，说明hHLA-A2.1小鼠能有效呈递hHLA-A2.1限制性显性表位NY-ESO-1157-165。流式检测结果显示，hHLA-A2.1限制性显性表位NY-ESO-1157-165刺激后，仅HLA-A2.1/B2M小鼠产生大量IFN-γ阳性CD8 T细胞。
实验二：
图3.mRNA疫苗在荷MC38-hB2M/HLA-A2.1/H2-D1/NY-ESO-1肿瘤的hHLA-A2.1/B2M小鼠 上的药效验证 (A)实验流程。(B)小鼠，组别及给药信息。(C)小鼠脾脏ELISpot结果。(D)小鼠肿瘤浸润淋巴细胞的流式分析结果。(E)小鼠脾脏的流式分析结果。
分组给药后day31，取小鼠脾脏，进行ELISpot检测和流式分析，小鼠瘤块进行流式分析。ELISpot检测结果显示，G3 经过NY-ESO-1 mRNA-LNP肿瘤疫苗治疗后荷瘤小鼠的脾脏细胞，在肽库，EY-ESO-1 肽段的刺激下，均产生了非常强的细胞免疫应答。说明肿瘤疫苗治疗成功诱导了具有强烈回忆反应功能的抗原特异性T细胞应答，并建立了早期效应记忆T细胞库。小鼠肿瘤浸润淋巴细胞的流式分析结果显示，与PBS及对照LNP组相比，NY-ESO-1 mRNA-LNP疫苗（G3）治疗后，小鼠肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中T细胞（CD3+）浸润比例显著上升，其中CD8+细胞毒性T细胞亚群的增加最为突出。该结果表明，疫苗特异性免疫应答成功突破了免疫抑制性肿瘤微环境，有效促进了抗原特异性CD8+ T细胞向肿瘤局部的定向募集与浸润。小鼠脾脏的流式分析结果显示，G3小鼠脾脏中NY-ESO-1特异性TCR-T细胞显著扩增，且向效应记忆表型（TEM）分化，提示该肿瘤疫苗免疫治疗成功诱导了抗原特异性T细胞的记忆性应答倾向。
03 南模生物HLA模型核心优势，适配mRNA疫苗赛道需求
（1）临床匹配度高，转化效率优异
模型稳定表达人类高频HLA等位基因，完全匹配人体抗原递呈机制，对mRNA新抗原疫苗的临床药效预测准确率较常规小鼠提升60%以上，大幅降低临床研发失败成本。
（2）模型体系成熟，适配多场景研发
拥有成熟的单HLA人源化模型、HLA+免疫检查点复合人源化模型矩阵，可覆盖黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等多癌种mRNA疫苗研发，支持单药、联合用药、复发预防等多维度实验设计。
（3）全链条一站式服务
可提供模型构建、荷瘤造模、mRNA给药、免疫流式检测、病理分析、数据分析全流程外包服务，无需企业搭建复杂实验体系，高效加速mRNA肿瘤疫苗研发进程。
（4）总结：HLA人源化小鼠，是mRNA肿瘤疫苗商业化的底层基建
Moderna黑色素瘤mRNA疫苗的里程碑突破，证明个性化新抗原疫苗是肿瘤治疗的未来趋势。而人源化免疫模型的精准评价能力，是国产mRNA疫苗实现技术追赶、高效临床转化的关键。
南模生物依托成熟的HLA人源化小鼠技术与完善的临床前评价体系，精准破解mRNA疫苗研发的核心卡点，为广大生物医药企业、科研院所提供更精准、更高效、更贴近临床的肿瘤疫苗研发解决方案，持续赋能国产mRNA肿瘤疫苗赛道创新突围！
hHLA人源化小鼠
南模生物可提供多种hHLA人源化小鼠模型,详细模型信息详见下表：
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
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