代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球近30%的成年人口，其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）以肝脏脂肪变性、炎症和不同程度纤维化为特征，部分患者将进一步发展为肝硬化甚至肝癌。mTORC1是MASH的潜在治疗靶点，持续激活会驱动疾病进展，但长期全面抑制mTORC1又会带来肝损伤等不良反应。如何在保留其经典合成功能的同时、选择性抑制mTORC1的致病分支，是该领域长期未能解决的问题。
 

2026年5月25日，吉林大学动物医学学院李心慰团队在Autophagy期刊在线发表题为"Byakangelicin alleviates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by selective inhibition of a non-canonical MTORC1 signaling pathway"的研究论文。该研究发现天然化合物白当归素（byakangelicin, Bya）可选择性抑制mTORC1对非经典底物TFEB的磷酸化，而不影响经典底物，从而缓解MASH的肝脏脂肪变性、炎症、胰岛素抵抗和纤维化。

南模生物为该研究提供了Alb-CreERT2​（目录号：NM-KI-00002）小鼠模型。

白当归素改善MASH表型且依赖肝细胞TFEB
研究首先在高脂高胆固醇饮食诱导的MASH小鼠模型中证实，Bya干预可减轻肝脏脂肪变性、炎症细胞浸润、胰岛素抵抗和纤维化水平。机制上，Bya处理促进了转录因子EB（TFEB）的核转位与活化。TFEB是溶酶体生物发生和自噬的主要转录调控因子，其核内活化可增强自噬流、促进脂质降解并抑制NF-κB炎症信号。为验证TFEB在Bya疗效中的必要性，研究团队将Tfeb-flox小鼠与Alb Cre小鼠交配，构建肝细胞特异性Tfeb敲除小鼠（tfeb LKO）。结果显示，敲除肝细胞Tfeb后，Bya对MASH的多重缓解作用消失；而重新回补TFEB则使这些效应得以恢复，表明白当归素的作用依赖肝细胞TFEB。

白当归素选择性抑制非经典mTORC1信号
值得注意的是，mTORC1的经典底物S6K1和4E-BP1含有保守的mTOR信号基序，而非经典底物TFEB缺乏该基序。研究发现Bya选择性抑制mTORC1介导的TFEB磷酸化，并不影响S6K1、4E-BP1等经典底物的磷酸化水平。这一选择性正是Bya区别于传统mTOR抑制剂的关键：它在解除TFEB胞质滞留、激活自噬-溶酶体通路的同时，保留了mTORC1的经典合成功能，从而在机制上规避了全面抑制mTORC1带来的副作用。

白当归素直接结合FLCN并抑制FLCN-FNIP复合物功能
研究进一步鉴定了Bya的直接作用靶点。通过药物亲和力响应靶点稳定性、细胞热转移等实验，团队证实Bya直接结合卵泡素（folliculin, FLCN）的第370位甲硫氨酸和第552位苯丙氨酸，抑制FLCN-FNIP1/FNIP2复合物的功能。该复合物本是mTORC1磷酸化TFEB的关键调控者，其功能受抑后，mTORC1对TFEB的胞质滞留作用减弱，TFEB得以入核发挥转录活性。功能验证上，在肝细胞特异性Flcn敲除（flcn LKO）背景下，以及在肝脏表达FLCN突变体（M370A和F552A）的小鼠中，Bya对MASH的保护作用均被消除，证明FLCN的这两个位点是Bya发挥疗效的结构基础。

综上所述，此研究揭示了天然化合物白当归素通过直接结合FLCN、抑制FLCN-FNIP复合物功能，选择性阻断mTORC1对TFEB的磷酸化与胞质滞留，进而激活自噬-溶酶体通路并缓解MASH的分子机制。该发现提示，选择性抑制mTORC1的非经典底物分支，是在保留其生理功能前提下治疗MASH的一条潜在路径，白当归素也为MASH的药物研发提供了一个具有明确作用靶点的天然化合物候选。

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