▲Bevacizumab (T9904)，CAS: 216974-75-3的化学结构式

Bevacizumab (T9904)，CAS: 216974-75-3 是一种人源化单克隆抗体，直接结合血管内皮生长因子（VEGF），以高亲和力清除可溶性配体。通过中和VEGF，Bevacizumab 阻断其与血管内皮生长因子受体（VEGFR），主要是内皮细胞表面的 VEGFR-2（KDR/Flk-1）与 VEGFR-1（Flt-1），发生结合，从而抑制受体二聚与自磷酸化。该配体层面的阻断使经典血管生成信号级联受到抑制，包括驱动内皮增殖的 RAS–RAF–MEK–ERK 通路、维持生存的 PI3K–AKT 通路、参与有丝分裂与通透性的 PLCγ–PKC 通路，以及调控血管通透性与运动性的 Src/eNOS 轴等[1,2]。整体效应是降低血管生成信号输出，进而抑制内皮细胞增殖、迁移与管腔形成，减少血管渗漏并限制新生微血管的形成。

在依赖 VEGF 介导的新生血管以支持生长的肿瘤研究模型中，Bevacizumab 通过削弱必须的血管生成支撑而表现出抗肿瘤活性，从而可通过改变微环境间接抑制肿瘤细胞生长。由于其在细胞外直接作用于配体，Bevacizumab 常被用作精准工具以解析对 VEGF 的依赖性：通过抗体滴定可定量控制游离 VEGF，用于描绘 VEGFR 激活的阈值需求及下游信号节点的剂量–反应关系；时间分辨的加入可区分 VEGF 在新芽起始与成熟阶段的关键时窗；洗脱设计有助于鉴别可逆与持续性的信号后果。

在 VEGFR 通路内，受 Bevacizumab 影响的关键组分包括与神经纤维蛋白（neuropilin）作为辅助受体结合的 VEGF 同工型、承担主要信号转导功能的 VEGFR-2，以及耦联至 ERK 的 SHB/PLCγ 与 Grb2/SOS 等接头效应器，以及激活 AKT 并调控一氧化氮生物活性的 PI3K [2]。通过在受体结合前中和 VEGF，Bevacizumab 降低 VEGFR 磷酸化与下游效应器激活，引发与血管生成相关的转录程式下调，并在功能终点上表现为内皮萌芽与体内微血管密度的可测下降[1]。

在实验应用中，Bevacizumab 广泛用于二维内皮功能测定、球状体萌芽与类器官血管化模型、Matrigel 填充与角膜微袋实验，以及异种移植体系，以定量评估 VEGF 轴对血管结构与肿瘤扩张的贡献。它作为配体中和的参比拮抗剂，用于与受体激酶抑制进行对比，亦用于验证 VEGF 通路参与的生物标志物（如 pVEGFR-2、ERK 磷酸化、通透性读出），并支持与 FGF、PDGF 或 ANG/Tie 信号的联合扰动研究，以探究通路冗余与网络补偿[1,2]。由此，Bevacizumab 成为解析 VEGFR 通路生物学与分解肿瘤生长中血管生成依赖成分的核心研究试剂[1,2]。

■ 2. 文献分享
■ 2.1 Inhibition of Growth and Metastasis of Tumor in Nude Mice after Intraperitoneal Injection of Bevacizumab

Bevacizumab (T9904) 在裸鼠骨肉瘤模型中被用于探索其通过抑制血管生成的作用。携带143B‑RFP骨肉瘤的小鼠被分配至对照组或Bevacizumab给药组，并以荧光成像连续监测肿瘤体积。结果显示，Bevacizumab后肿瘤体积下降，给药组的肿瘤生长速度慢于未给药组，且给药组的肿瘤体积显著小于对照组。定量上，高剂量组（G3）在第31天与第38天的肿瘤体积明显低于对照组，而中剂量组（G2）体积处于中间水平；G3对肿瘤体积的影响强于G2，提示抑制效应具剂量依赖性。研究同时指出，Bevacizumab对肿瘤体积的剂量依赖性降低与减少肿瘤内皮细胞增殖及抑制血管生成相关，从而导致肿瘤缩小。综合这些结果，Bevacizumab在该模型中通过抑制血管生成来抑制原发骨肉瘤的生长。[3]

■ 2.2 MiR-199a-5p–HIF-1α-STAT3 Positive Feedback Loop Contributes to the Progression of Non-Small Cell Lung Cancer

Bevacizumab (T9904) 在小鼠移植瘤模型中被用于研究非小细胞肺癌对该药的耐受性，研究明确提出在裸鼠建立移植瘤“用于进一步分析NSCLC细胞的bevacizumab耐药”。在体内实验分组中，含药物的多组小鼠每周给予10 mg/kg的Bevacizumab给药方案。基于这一实验体系，研究报告miR-199a-5p可提高对Bevacizumab的应答，结论指出miR-199a-5p通过抑制HIF-1α与STAT3“使NSCLC细胞对bevacizumab更加敏感”。这些结果表明，在非小细胞肺癌模型中，通过上调miR-199a-5p并同时抑制HIF-1α与STAT3可增强对Bevacizumab的敏感性，从而在既定的体内用药与分组条件下呈现出对药物反应性的提升。[4]

■ 2.3 Clinical Significance of Transjugular Liver Biopsy in Liver Dysfunction During Immune Checkpoint Inhibitor Therapy.

▲ 免疫检查点抑制剂（ICI）所致肝功能损伤患者的人口学资料与临床特征 注：计量资料以均数 ± 标准差表示。ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；T.Bil：总胆红素；D.Bil：直接胆红素；ALP：碱性磷酸酶；GGTP：γ- 谷氨酰转移酶；LDH：乳酸脱氢酶；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；HCC：肝细胞癌；MASH：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；HBcAb：乙型肝炎核心抗体；HCV：丙型肝炎病毒。

Bevacizumab (T9904) 在与atezolizumab联合用药、并通过经颈静脉肝穿评估的患者中被报道。于一例接受atezolizumab加Bevacizumab的肝细胞癌患者中，因门静脉高压被诊断出现腹水与黄疸，病因为Bevacizumab或基础肝硬化加重所致的门静脉高压。同一病例的组织学表现为CD4高于CD8，且测得楔入性肝静脉压达46 cmH2O。另有乙肝核心抗体阳性的肝细胞癌患者在接受atezolizumab与Bevacizumab期间，出现免疫相关不良事件征象，并伴有乙型肝炎病毒再激活。上述结果提示在Bevacizumab联合用药背景下可出现与门静脉高压相关的肝功能失代偿，同时在乙肝核心抗体阳性人群中可并见免疫相关与病毒学事件。[5]

■ 3. 结语
Bevacizumab是一种人源化单克隆抗体，通过高亲和力结合VEGF，在其与受体结合前将其中和，阻断VEGFR二聚化及其下游血管生成信号通路（如RAS–RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT）。文献报道表明，Bevacizumab通过抑制内皮细胞增殖和新生血管形成，在非小细胞肺癌和骨肉瘤等模型中表现出抗肿瘤活性，其效应在miR-199a-5p存在时增强，并受HIF-1α与STAT3调控。临床上，Bevacizumab与免疫检查点抑制剂联合使用时，可能导致与门静脉高压相关的肝功能失代偿及免疫相关不良事件。未来研究应聚焦于优化联合用药策略，深入解析miR-199a-5p–HIF-1α–STAT3轴相关耐药机制，以及改善不良反应管理，以提升治疗效果。

■ 4. Q&A
Q1: Bevacizumab主要通过何种机制抑制血管生成？
A1: Bevacizumab通过高亲和力结合VEGF，在其与血管内皮生长因子受体结合前将其中和，阻断受体二聚化和自磷酸化，抑制下游血管生成信号通路。

Q2: miR-199a-5p如何影响Bevacizumab的抗肿瘤活性？
A2: miR-199a-5p通过增强A549非小细胞肺癌细胞对Bevacizumab的敏感性，促进细胞凋亡，并通过抑制HIF-1α与STAT3增强药物的抗肿瘤效应。

Q3: Bevacizumab联合用药临床上存在哪些安全性问题？
A3: 联合使用Bevacizumab和atezolizumab时，报道出现与门静脉高压相关的肝功能失代偿、免疫相关不良事件及乙型肝炎病毒再激活，提示需加强监测。

■ 5. 参考文献
[1] Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for the treatment of cancer. Nat Rev Drug Discov. 2004;3(5):391-400.

[2] Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling — in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7(5):359-371.

[3] Zhao Z, Li X, Liu W, Liu X, Wu S, Hu X. Inhibition of Growth and Metastasis of Tumor in Nude Mice after Intraperitoneal Injection of Bevacizumab. Orthopaedic Surgery.
2016;8(2):234-240.

[4] Yang X, Zheng Y, Tan J, Tian R, Shen P, Cai W, et al.. MiR-199a-5p–HIF-1α-STAT3 Positive Feedback Loop Contributes to the Progression of Non-Small Cell Lung Cancer. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021;8():.

[5] Ishikawa T, Goto M, Jimbo R, Yamazaki S, Iwasawa T, Honma T. Clinical Significance of Transjugular Liver Biopsy in Liver Dysfunction During Immune Checkpoint Inhibitor Therapy.. Cancer diagnosis & prognosis. 2026;6(4):761-768.