研究背景
将NfL和GFAP等体液生物标志物纳入额颞叶痴呆（FTLD）相关综合征的生存预测，对于评估其预后意义及指导长期管理至关重要。人群登记数据为此类预测提供了宝贵资源。本研究旨在基于新发FTLD的人群登记数据，探讨NfL和GFAP水平是否与死亡风险存在关联。

实验方法
研究样本
2018年至2020年间诊断的新发FTLD病例，从意大利普利亚大区萨伦托地区的一个基于人群的登记系统（SLAPdem）中回顾性筛选入组。该登记系统自2016年建立以来，一直收集所有肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）及其他神经退行性痴呆的新发病例。患者依据FTLD谱系的临床诊断标准被临床诊断为bvFTD、PPA（nfPPA和svPPA）、CBS、PSP、FTD-ALS。所有受试者均接受了一套系统性的诊断评估，涵盖：临床评估（含标准神经系统检查及认知/功能量表）、神经心理学评估、营养与言语治疗评估；影像学检查包括高场强（3T）头颅磁共振成像（MRI）和单光子发射计算机断层扫描（DaT/SPECT）；此外，还采集了静脉血和脑脊液（CSF）用于神经退行性生物标志物的定量检测，并进行基因检测。仅对血浆和脑脊液中均检测了NfL和GFAP的患者纳入生存分析。

生物标志物分析
采用化学发光酶免疫分析法（CLEIA）检测CSF样本中的标准诊断标志物，包括：CSF β-淀粉样蛋白1-42、总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白181（p-Tau181）。脑脊液生物标志物结果的判读采用以下临界值：Aβ42 > 599 pg/mL，Tau < 342 pg/mL，p-Tau181 < 57 pg/mL。具有阿尔茨海默病样CSF模式（即高p-Tau和低Aβ42）的患者被排除。

采用Neuro 2-Plex B Advantage Kit单分子阵列（Simoa）免疫分析法检测CSF和血浆样本中的NfL和GFAP，所有操作均在SR-X平台上遵照制造商（Quanterix）的说明书进行。所有分析物的批内变异系数均低于10%。

统计方法
生存分析采用非参数方法和基于回归的方法。采用Kaplan-Meier生存曲线估计生存分布，并使用对数秩检验评估组间差异。分析中将生物标志物水平（CSF和血浆中的NfL和GFAP）按四分位数分组，以探索其与生存之间可能存在的非线性关系及剂量-反应趋势。应用Cox比例风险回归模型检查生物标志物与生存之间的关联，同时保留其连续分布。

实验结果
FTLD谱系中位生存期：首发症状后6年，诊断后3年。bvFTD、PPA、CBS/PSP与FTD-ALS间生存期存在差异。FTD-ALS生存期最短（发病后2.5年，诊断后0.75年）。排除FTD-ALS后，其余表型间中位生存期无显著差异。按生物标志物四分位数进行生存分析（图1）。在FTLD全谱系中，CSF GFAP（p=0.044）和血浆NfL（p=0.013）与生存显著相关，而CSF NfL（p=0.055）和CSF GFAP/NfL比值（p=0.059）呈临界显著性趋势。排除FTD-ALS后，所有CSF及血浆生物标志物各四分位数间的中位生存期均无显著差异。

图1. 按生物标志物水平分层的生存分析

对所有FTLD表型进行了风险分析。CSF生物标志物与诊断后生存期显著相关。较高的CSF NfL水平与死亡风险增加相关，而较高的CSF GFAP/NfL比值与死亡风险降低相关。在Cox比例风险模型中，以bvFTD作为临床表型的参照类别。与该组相比，FTD-ALS表型对FTLD的生存有显著影响，无论是以疾病发作时间为起点还是以诊断时间为起点（。人口学特征和临床体征对生存无显著影响（表2）。尤其在本队列中，受教育年限与死亡风险无显著关联。

表2.以人口学、临床及生物学指标为预测变量（含FTD-ALS表型）的总体生存Cox比例风险模型

当从分析中排除FTD-ALS表型后，观察到血浆生物标志物对生存的显著影响。在bvFTD、PPA和CBS/PSP中，较高的血浆GFAP和血浆NfL与死亡风险增加相关。CSF GFAP/NfL比值也呈现统计学显著性趋势（表3）。在排除FTD-ALS表型后，无论从疾病发作还是从诊断起算，不同临床表型（bvFTD、PPA、CBS/PSP）之间对生存的影响均无显著差异。

表3. 基于人口学、临床及生物学指标预测总体生存率的Cox比例风险模型

结论
本研究中GFAP和NfL在CSF和血浆中均成为生存的显著预测因子。其与生存之间的强相关性可能源于持续性神经元损伤、神经炎症以及这些过程对全身生理系统的影响的综合作用。GFAP水平升高可能反映了广泛而持续的星形胶质细胞激活，这可能通过减少对神经元的代谢支持并促进涉及广泛脑网络的炎症状态，从而导致神经元损伤。这种星形胶质细胞介导的炎症与神经退行性过程协同作用，可能加速疾病进展并恶化生存结局，而非仅为局限或继发性事件。研究发现强调了将生物标志物分析整合到临床实践中的重要性。基于人群的研究设计增强了本研究结果在更广泛临床环境中的外推性。这些发现可能对治疗策略和患者管理产生积极影响。