▲Sitagliptin (T0242)，CAS: 486460-32-6的化学结构式

Sitagliptin (T0242)，CAS: 486460-32-6 是竞争性抑制二肽基肽酶-4（DPP-4/CD26）的化合物。通过占据该丝氨酸肽酶的催化位点，Sitagliptin 减少对促胰岛素分泌肽类底物的失活切割，从而提高活性胰增素（GLP-1 与 GIP）的浓度与持续时间[1]。活性胰增素增强胰岛细胞上 Gs 偶联型 GLP-1 受体与 GIP 受体的信号，升高 cAMP 并激活 PKA 与 Epac2，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌（通过强化Ca2+ 内流与胞吐装置启动），同时经 GLP-1 受体相关机制抑制胰高血糖素释放[2]。该级联为研究胰岛激素互作与葡萄糖响应性分泌提供了清晰的上游操控点。

在生物学功能与研究应用上，Sitagliptin 常被用作标准 DPP-4 工具分子，以稳定胰增素信号并考察其与自噬及蛋白酶体通路的互作。因 cAMP/PKA 轴可影响转录（如经 CREB）与离子通道、胞吐调控，研究者可在代谢应激条件下结合 Sitagliptin 监测 LC3 脂化、p62/SQSTM1 动态与泛素化蛋白降解，评估胰岛与代谢组织的蛋白质稳态与分泌表型。信号层面上，Sitagliptin 通过“DPP-4–胰增素–GPCR–cAMP”通路影响 Ca2+ 处理、PKA/Epac2 效应器及囊泡运输与基因表达[2]；常见实验将其与受体激动/拮抗剂联用，以解析 GLP-1R 与 GIPR 的相对贡献，或与代谢挑战联用以量化胰高血糖素–胰岛素的拮抗调节。

鉴于 DPP-4 兼具膜结合与可溶形式，Sitagliptin 还用于酶学与动力学测定（如荧光底物水解与竞争性抑制分析），并作为新型抑制剂研发与表征的参照[1]。总体而言，Sitagliptin 通过抑制 DPP-4 提升活性 GLP-1 与 GIP，从而重塑胰岛信号，强化胰岛素分泌并限制胰高血糖素输出，为阐明胰增素生物学、激素分泌网络与代谢蛋白稳态提供了高可控的化学生物学工具[1,2]。

■ 2. 文献分享
■ 2.1 Dipeptidyl Peptidase IV Inhibition With MK0431 Improves Islet Graft Survival in Diabetic NOD Mice Partially via T-Cell Modulation
 

▲MK0431 饮食干预对糖尿病小鼠血糖、胰岛 β 细胞及 CD4⁺T 细胞浸润的调控作用 (A) 4 周动物造模与给药干预流程图：NCD 正常饮食组、MK0431 配方饮食组同步诱导糖尿病。 (B) 4 周空腹血糖定量：两种饮食方案下糖尿病小鼠血糖均显著高于对应正常对照组，两组糖尿病组血糖无统计学差异（N.S.），**P<0.01。 (C) 胰岛损伤程度分层统计及代表性胰腺切片染色：糖尿病组胰岛损伤比例显著高于正常组，MK0431 饮食可缓解胰岛破坏。 (D) 胰岛 β 细胞相对面积：普通饮食糖尿病组 β 细胞大量丢失；MK0431 干预可显著保留 β 细胞面积，##P<0.01 vs NCD 糖尿病组，**P<0.01 vs 同饮食正常组。 (E) 胰腺 CD4⁺T 细胞浸润倍数：糖尿病组 T 细胞迁移浸润显著上升；MK0431 处理可抑制 T 细胞浸润，##P<0.01 vs NCD 糖尿病组，**P<0.01 vs 同饮食正常组。 (F-G) 线性相关性分析：CD4⁺T 细胞浸润倍数与 DPP-IV 活性、血糖水平均呈显著正相关（R² 分别为 0.85、0.79，P<0.0001）。

Sitagliptin (T0242) 以浓度依赖方式降低了由DPP-IV介导的PKA激活，且低抑制浓度支持其对DPP-IV的特异性作用。在接受胰岛移植的糖尿病NOD小鼠中，Sitagliptin提高了胰岛移植物的生存，并对血糖代谢指标产生有利影响；移植前预先给予者成为糖尿病的比例较低（22.8% 对 40%）。影像学显示，预先给予Sitagliptin可在移植后长达4周维持胰岛的PET信号，提示移植物生存期延长。代谢方面，Sitagliptin方案下的胰高血糖素水平保持较低并进一步下降。在另一组连续饲喂的实验中，至12–14周Sitagliptin组糖尿病发生率降低至17.6%，对照为35%。组织学评估显示，糖尿病小鼠的Sitagliptin组胰岛结构更为完整，重度浸润的胰岛比例更低；同时，Sitagliptin显著增加了正常血糖与糖尿病小鼠的胰岛β细胞面积。免疫信号层面，在糖尿病小鼠中Sitagliptin降低了CD4+ T细胞的Rac1 GTP结合活性。上述结果共同表明，Sitagliptin调节与DPP-IV相关的信号，改善血糖学指标，增强β细胞面积与胰岛结构，降低糖尿病发生率，并延长胰岛移植物生存期，且有持续移植物信号的影像学证据支持。[3]

■ 2.2 The SGLT2i "canagliflozin" and the DPP-4i "sitagliptin" mitigate hypertensive nephropathy in adult male rats by modulating the Ang II/RAGE/Nox4/NLRP3 cascade.

▲各组肾脏晚期糖基化终产物（AGEs）含量对比 纵坐标：肾脏 AGEs 水平，单位 ng/mg 蛋白；分组：CTRL 正常对照组、HN 高糖损伤模型组、HN+Cana 卡格列净干预组、HN+Sita 西格列汀干预组。 *：与 CTRL 组相比具有统计学差异；$：与 HN 组相比具有统计学差异；#：与 HN+Cana 组相比具有统计学差异。HN 组肾脏 AGEs 显著升高，两种药物均可下调 AGEs，且西格列汀效果优于卡格列净。

Sitagliptin (T0242) 在L-NAME诱导的高血压性肾病大鼠模型中表现出积极作用。研究显示，给予Sitagliptin后，高血压性肾病得到缓解，肾功能、血浆血管紧张素II与收缩压均有显著改善。氧化应激与炎症相关指标出现有利变化，包括超氧化物歧化酶升高，以及丙二醛、NLRP3炎性小体、IL‑1β/‑10、caspase‑1、晚期糖基化终末产物、以及RAGE与NOX4相对表达的改善。肾组织的显微结构明显提升，纤维化减轻，且BAX与TNF‑α免疫反应性下降。Sitagliptin组在组织学上，H&E染色显示肾结构明显改善；Masson三色染色显示肾小体周围与小管间纤维组织显著减少；炎性（TNF‑α）与凋亡（BAX）标志物均显著下降。研究还记录到胶原纤维明显减少，以及BAX与TNF‑α免疫染色显著降低。Sitagliptin减轻高血压并由此缓解相关肾损伤，肾功能得到恢复，并在降低收缩压与维持微血管基线结构方面显示更有利的保护特征。作者将其显著改善归因于通过DPP‑4抑制稳定内源性活性GLP‑1。[4]

■ 3. 结语
Sitagliptin作为一种竞争性DPP-4抑制剂，通过占据酶的催化位点，阻止GLP-1与GIP等促胰岛素分泌肽类的酶促失活，提升活性胰增素水平。其机制包括增强胰岛细胞上GLP-1和GIP受体介导的cAMP信号，激活PKA与Epac2，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素释放。文献报道表明Sitagliptin能够改善糖尿病小鼠胰岛移植物存活率和β细胞面积，缓解高血压性肾病相关炎症与氧化应激，显著降低糖尿病患者HbA1c水平。未来研究可聚焦其在蛋白质稳态、自噬及蛋白酶体通路中的作用机制，及与其他受体调节剂联合应用，以优化糖尿病及代谢疾病的治疗策略。

■ 4. Q&A
Q1: Sitagliptin的主要作用机制是什么？
A1: Sitagliptin通过竞争性抑制DPP-4，阻断其对GLP-1和GIP等促胰岛素肽的酶促失活，增强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。

Q2: 在糖尿病NOD小鼠胰岛移植实验中，Sitagliptin表现出哪些关键益处？
A2: Sitagliptin提高了胰岛移植物的存活率，降低糖尿病发病率，持续降低胰高血糖素水平，增加β细胞面积，保护胰岛结构，同时降低CD4+ T细胞中Rac1 GTP结合活性。

Q3: Sitagliptin如何缓解高血压性肾病？
A3: Sitagliptin通过改善肾功能、降低氧化应激和炎症指标、减轻纤维化和细胞凋亡信号、降低收缩压，发挥保护作用，机制归因于DPP-4抑制稳定内源性活性GLP-1。

■ 5. 参考文献
[1] Kim D, Wang L, et al. Discovery of sitagliptin, a potent, selective, orally bioavailable dipeptidyl peptidase IV inhibitor. J Med Chem. 2005;48(1):141-151.

[2] Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3(3):153-165.

[3] Kim S, Nian C, Doudet D, McIntosh C. Dipeptidyl Peptidase IV Inhibition With MK0431 Improves Islet Graft Survival in Diabetic NOD Mice Partially via T-Cell Modulation. Diabetes. 2009;58(3):641-651.

[4] Hassan F, Al-Shahed F, Selmy A, Mahmoud L, Aldreny B. The SGLT2i "canagliflozin" and the DPP-4i "sitagliptin" mitigate hypertensive nephropathy in adult male rats by modulating the Ang II/RAGE/Nox4/NLRP3 cascade.. Frontiers in physiology. 2026;17():1885144.