衰老伴随着生物缺陷的逐渐积累，这会增加罹患多种慢性病（即多病共存）的风险。目前，多病共存的生物学基础仍知之甚少。本研究分析了2247名60岁及以上个体的54种血液生物标志物，这些标志物反映了炎症、血管、代谢和神经退行性过程。多病共存采用三种指标进行评估：基线期疾病总数、通过潜在类别分析识别的基线期多病共存模式、以及15年内的疾病累积速率。分析基线生物标志物与多病共存指标之间的关联。结果显示，多种生物标志物与所有多病共存指标均呈一致的正向关联。其他生物标志物则与特定的多病共存模式表现出特异性关联。研究结果表明，多种生物过程通过共享和独特的机制共同促进多病共存的发生。代谢紊乱被确定为多病共存的关键驱动因素。若这些发现得到进一步证实，相关生物过程有望成为减缓疾病累积的干预靶点。

期刊：Nature Medicine 2026年2月
研究机构：卡罗林斯卡学院&斯德哥尔摩大学
IF : 49.2

研究背景
多病共存，指的是同一人身上同时发生多种疾病，这是现代医学带来的一个意外后果。一些过去死亡率很高的疾病，如中风、心肌梗死或癌症，如今可以得到治疗，并常常转变为慢性病，伴随患者直至其延迟的死亡。在60岁以上的人群中，高达90%的人带病生存。其中，一半的人会发展为复杂的多病共存表型；10-15%的人会出现身体衰弱；20%的人会被诊断为痴呆症；15-20%的人会在日常生活活动中失能。这些数据凸显了多病共存对老年功能和生活质量下降的影响，也揭示了其在个人、临床和社会层面的重大意义。尽管这些多病共存指标的临床相关性证据日益增多，但其背后的生物学驱动因素仍知之甚少。

实验方法
研究样本
分析了来自SNAC-K研究的2,247名60岁及以上个体的横截面和纵向数据，参与者均拥有54项基线血液生物标志物的完整信息。SNAC-K研究的参与者是从斯德哥尔摩市中心区域居民中随机抽取的人群，并接受了医生、护士和神经心理学家的全面评估。参与者的平均年龄为72.7岁，其中1,383人（61.5%）为女性。基线时，参与者平均患有3.9种慢性病，平均服用3.7种药物，简易精神状态检查（MMSE）平均得分为28.3分。此外，4.3%的人群存在至少一项日常生活活动能力受损。慢性病数量较多的个体年龄更大，女性比例更高，并且表现出更差的社会经济状况、临床状况和功能状况。

生物标志物分析
在SNAC-K队列中，血清蛋白生物标志物的定量检测由SciLifeLab（斯德哥尔摩）的亲和蛋白质组学部门完成，NfL和GFAP使用Simoa Neurology 2-Plex B试剂盒进行检测；Aβ40、Aβ42和Tau使用Simoa Neurology 3-Plex A试剂盒进行测量；ptau181使用Simoa ptau181 Advantage V2试剂盒进行定量。对于每种试剂盒，取25μl样本按1:4稀释。Quanterix提供校准品、质控品和样本的平均每个磁珠的酶值。曲线拟合、浓度外推和图形绘制在Quanterix SR-X软件内自动完成，使用校准品和四参数逻辑斯蒂曲线拟合。低于检测下限的数据采用非随机缺失策略，通过单值插补，赋值为零进行替代。基线白细胞介素（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和IL-12p70）、INFγ和TNF的检测由Accelerator Laboratory Services（Quanterix）分析平台完成。

实验结果
在SNAC-K研究中，通过临床检查、病史、仪器检查、实验室检查、自我报告的用药情况及电子健康记录，共确定了60类慢性病。在基线时，通过潜在类别分析（LCA）识别出具有相似慢性病模式的多病共存的同质参与者组群，并利用观察/预期（O/E）比值和排他性指数定义的过表达疾病来标注这些模式。参与者被分配至其归属概率最高的模式。在基线时，研究人群被分为六组：一组为患有0种或1种疾病的参与者（即无多病共存，共337人，占15%），以及通过LCA识别的五种同质性多病共存模式：非特异性模式（即无过表达疾病；患病率为41.2%）；神经精神模式（3.3%）；精神与呼吸系统模式（15.4%）；感觉障碍与贫血模式（16%）；以及心脏代谢模式（9.1%）。

图1. 五种多病共存模式划分的主要基线特征

在本研究中，SNAC-K队列在基线时共检测了54种血液生物标志物，并检验了它们与不同多病共存指标之间的关联。为了在有效控制多重共线性的前提下，筛选出最能预测基线期慢性病数量的生物标志物组合，研究人员进行了经年龄、性别和教育程度校正的高斯最小绝对收缩和选择算子（LASSO） 分析。结果显示，有8种生物标志物与基线期慢性病数量呈独立且正向的关联（即胱抑素C、糖化血红蛋白（HbA1c）、生长分化因子15（GDF15）、瘦素、胰岛素、神经丝轻链（NfL）、肌酐和C肽），而血红蛋白与该多病共存指标呈负向关联。研究还采用校正后的多项LASSO分析，以筛选出最能影响个体归属于每种多病共存模式（相对于无多病共存组）的概率的生物标志物组合。研究观察到两种不同类型的生物标志物行为：一些生物标志物与所有多病共存模式均呈正向或负向关联。另一些生物标志物则表现出更具模式特异性的关联。与所有多病共存模式均呈正向关联的生物标志物包括：C肽、肌酐（尤其与感觉障碍与贫血模式及心脏代谢模式相关）、胱抑素C（尤其与心脏代谢模式相关）、GDF15（尤其与神经精神模式及心脏代谢模式相关）、叶酸、HbA1c（尤其与心脏代谢模式相关）、胰岛素、瘦素和总胆固醇（尤其与非特异性模式及精神与呼吸系统模式相关）。相反，Aβ 42/40比值与所有多病共存模式均呈负向关联，而血红蛋白除了与非特异性模式呈强正向关联外，与其他所有模式均呈负向关联。如图2所示，若干生物标志物仅与一种或两种特定的多病共存模式相关，表现出特异性。

图2. 比较不同血液生物标志物与不同多病共存模式之间关联的强度和方向

为了在那些与多病共存指标显著相关的生物标志物中识别出特定的基线生物标志物子谱或组合，研究人员针对每种多病共存指标分别进行了主成分分析（PCA）。结果显示，在不同的主成分（PC）和多病共存指标中，有不同的生物标志物呈现过表达。值得注意的是，PC1解释了不同多病共存指标中15%-32%的变异。与PC1相关的具体生物标志物在不同多病共存指标间略有差异。在神经精神模式和慢性病数量中，PC1的特征是肌酐和NfL的高贡献度。感觉障碍与贫血模式的PC1显示出肌酐的高贡献度。对于慢性病累积速率，PC2中胰岛素贡献度较高，而PC3中γ-谷氨酰转移酶贡献度突出。虽然大多数多病共存指标在前四个主成分上的累积解释方差超过50%，但精神与呼吸系统模式和非特异性模式的解释方差明显较低，其中非特异性模式甚至缺乏任何清晰的内在结构。

图3. 针对基线疾病数量和多病共存模式，以及随访期间疾病累积速率的LASSO筛选生物标志物的主成分分析（PCA）

为了对纵向研究结果进行外部验证，在另一个不同的队列中评估了经LASSO筛选出的、与疾病随时间累积速率相关的生物标志物的预测性能。使用了来自BLSA的522名参与者的数据。为了评估生物标志物特征的可比性，研究者检验了两个队列中经LASSO筛选出的生物标志物之间的相关性。结果显示相关性高度相似，表明尽管队列构成存在差异，但生物标志物之间的相互关系是一致的。采用线性混合效应模型估算个体的疾病累积速率。表明不同队列间的预测准确性高度一致且具有临床意义。

图4. 通过LASSO分析识别的、不同多病共存指标之间共享及特异性生物标志物的总结

结论
研究结果表明多种生物过程通过共享或特异性的病理生理机制参与了多病共存的发生发展，这些机制可能驱动了不同多病共存模式的形成。代谢紊乱成为多病共存发生与累积的核心基础过程。如果得到进一步研究证实，这些生物过程有望成为干预靶点，用于减缓慢性病的累积并减轻其相关不良结局。