免疫检查点抗体的开发逻辑及在基础与转化研究中的应用
2026-09-16 来源:本站 点击次数:41
简述
免疫检查点是一类调节免疫反应强度、防止正常组织损伤的抑制性分子，在肿瘤微环境中常被肿瘤细胞利用以逃避免疫攻击。免疫检查点抗体作为特异性靶向这些分子的工具，能够阻断共抑制信号或激活共刺激信号，从而恢复或增强T细胞的抗肿瘤活性。目前，以PD-1/PD-L1和CTLA-4为靶点的抗体已在多种恶性肿瘤中取得临床疗效，并持续推动新靶点抗体的研发。
免疫检查点是一类调节免疫反应强度、防止正常组织损伤的抑制性分子，在肿瘤微环境中常被肿瘤细胞利用以逃避免疫攻击。免疫检查点抗体作为特异性靶向这些分子的工具，能够阻断共抑制信号或激活共刺激信号，从而恢复或增强T细胞的抗肿瘤活性。目前，以PD-1/PD-L1和CTLA-4为靶点的抗体已在多种恶性肿瘤中取得临床疗效，并持续推动新靶点抗体的研发。
一、免疫检查点概述：T细胞活性的"刹车"如何成为肿瘤免疫治疗的核心靶标？
免疫检查点是一类表达于免疫细胞（尤其是T细胞）表面的抑制性分子，其生理功能是调节免疫应答强度，防止过度免疫反应对正常组织造成损伤。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常利用这些检查点分子及其配体通路，主动抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫清除。
免疫检查点疗法正是通过靶向这些共抑制或共刺激信号通路，以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞。目前，FDA已批准了针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的多种抗体药物。这些抗体的核心作用是阻断抑制性信号，重新激活T细胞的效应功能。
二、关键免疫检查点分子及其表达分布：不同靶点的抗体开发逻辑是什么？
PD-1主要表达于活化的CD4⁺和CD8⁺T细胞上，在未刺激全血中分别约占33%和31%，也存在于B细胞、NKT细胞、树突状细胞和单核细胞。CTLA-4（CD152）是T细胞上的跨膜受体，通过与抗原呈递细胞表面的配体结合，起到终止免疫反应的开关作用。
VISTA主要由髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表达，Naïve T细胞和CD4⁺T细胞低表达，CD8⁺T细胞和Treg上表达更低。TIM-3在未受刺激的T细胞中表达极低，但活化后迅速上调；在NK细胞中，TIM-3是表达最高的淋巴细胞群体，尤其在CD56dim NK细胞上高于CD56bright NK细胞。
LAG-3主要表达于活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞。TIGIT在CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、NK细胞和Treg细胞中均表达，健康个体中约13%的CD4⁺T和24%的CD8⁺T细胞表达TIGIT，其在受损的CD8⁺T细胞上上调。
SIRPα主要表达于髓系细胞表面（单核细胞、巨噬细胞、粒细胞及髓系树突状细胞）。BTLA（CD272）属于CD28家族，通过胞内ITIM和ITSM基序介导抑制信号。
Siglec-7在NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中表达，通过ITIM基序招募SHP-1/SHP-2发挥抑制功能。LILRB家族（LILRB1-5）主要在髓系细胞表达，其中LILRB4在单核细胞白血病中具有重要病理意义。
三、免疫检查点抗体在基础与转化研究中的应用
在临床前研究中，高质量的抗体工具是实现靶点验证和机制解析的基础。针对小鼠模型的抗体（如抗小鼠PD-1、CTLA-4抗体）被广泛用于评估联合治疗策略、探索耐药机制及优化给药方案。基因工程改造的抗体（如D265A突变体）通过降低效应功能，可减少非特异性干扰，更好地反映纯阻断效应。
结语
免疫检查点抗体作为肿瘤免疫治疗领域的核心工具，其靶点覆盖范围已从经典的PD-1/CTLA-4拓展至VISTA、TIM-3、LAG-3、TIGIT、SIRPα等多个新兴分子。每种抗体工具均需对其靶点表达谱、结合特性及功能效应进行深入验证，以确保研究结果的准确性和可转化性。
在免疫检查点抗体的体内功能研究中，高纯度、低内毒素的基因工程改造抗体是实现精准阻断的可靠工具。斯达特提供 Invivo anti-mouse PD-1 Recombinant mAb (D265A)。该抗体采用D265A突变设计以降低效应功能，经严格验证，亲和力达0.195 nM，纯度>95%，内毒素<1EU/mg，适用于小鼠肿瘤模型的免疫治疗评估及联合用药策略研究中的体内给药需求。
本文由斯达特技术专家团审核发布
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