关键词：癌症恶病质；组织透明化；血管密度

癌症恶病质是恶性肿瘤中骨骼肌进行性消耗的严重并发症。既往研究多聚焦炎症因子，血管系统的作用长期被忽视。该研究假设恶病质由血管系统功能障碍所介导。借助组织透明化结合三维显微成像，发现多个互补肿瘤模型中血管密度丢失先于肌肉萎缩，癌症恶病质患者肌肉亦然。升高的循环激活素A远程抑制内皮PGC1α并诱发血管渗漏，恢复内皮PGC1α活性可保护血管密度与肌肉质量，提示恢复肌肉内皮功能有望成为其治疗策略。

该研究由 Young-Mee Kim、Jalees Rehman 等研究者共同完成，论文题为“Skeletal muscle endothelial dysfunction through the activin A–PGC1α axis drives progression of cancer cachexia”在线发表于 Nature Cancer。

重要发现

01

三维成像揭示血管丢失先于肌肉萎缩

为探究肌肉血管内皮在恶病质中的作用，研究首先采用自发胰腺导管腺癌的转基因KPC小鼠模型，其5月龄小鼠体重较同龄对照降低10%以上，被定义为恶病质期。为在完整组织中观察肌内血管网络，研究采用水溶性糖溶液组织透明化技术：肌肉经固定与CD31染色后，依次经20%、80%、100%梯度果糖溶液透明化，对约400微米厚组织切片开展共聚焦荧光显微三维成像，以CD31阳性血管表面体积占感兴趣区体积的百分比定量血管密度。结果显示，对照小鼠肌内毛细血管网络完整连续，恶病质小鼠则显著减少、呈碎片化。

时间进程显示，尚未出现肌量下降的3月龄KPC小鼠肌肉血管密度已显著降低，至5月龄仅小幅下降；而肌肉横截面积、握力与肌量在3月龄均未改变，恶病质标志物MuRF1与Atrogin仅于5月龄升高，2a型肌纤维比例在恶病质期显著下降，表明血管丢失先于肌肉萎缩。该规律在CT26结肠癌、LLC1肺癌与B16F10黑色素瘤模型中同样成立，恶病质小鼠肌肉还出现荧光白蛋白示踪的微血管渗漏增加。人体样本中，癌症恶病质患者腹部肌肉血管密度较无恶病质患者和对照人群显著降低，并伴肌纤维萎缩与纤维化增多，提示其临床相关性。

02

循环激活素A远程抑制内皮PGC1α

为明确机制，研究对黑色素瘤小鼠肌肉内皮细胞进行动态转录组分析，发现与肌肉细胞分化相关的78个动态差异表达基因在肿瘤种植后第一周即显著改变，其中Hey1、Smad6、Acta1等多个基因与内皮-间质转化相关；单细胞RNA测序显示恶病质小鼠肌肉中出现独特的Cap2内皮亚群，其血管生成潜能降低，提示内皮表型重塑。恶病质肌肉常远离肿瘤原发部位，研究聚焦于循环因子，发现三种恶病质小鼠血浆激活素A水平均显著升高，且肌肉内皮细胞高表达激活素A受体1型，比肌细胞对循环激活素A更敏感。向无肿瘤野生型小鼠注射高剂量激活素A，即重现血管密度下降、功能性血管减少、握力下降及内皮凋亡与内皮-间质转化标志升高，证明激活素A可独立诱导内皮功能障碍。

机制层面，恶病质小鼠肌肉内皮细胞中PGC1α的蛋白与mRNA水平均显著降低；激活素A可抑制PGC1α启动子活性并增加FOXO1、FOXO3、FOXO4磷酸化。染色质免疫沉淀显示，PGC1α可直接结合VE-钙黏蛋白基因启动子，激活素A处理显著削弱这一结合，导致VE-钙黏蛋白表达下降、内皮黏附连接被破坏；体外内皮细胞PGC1α敲低同样引起凋亡增加、间充质标志物升高与促炎基因上调。

03

内皮PGC1α缺失独立诱发恶病质样表型

为验证内皮PGC1α下调是否足以致病，研究者构建了内皮特异性诱导型PGC1α敲除小鼠。在无肿瘤条件下，这些小鼠即表现出体重下降、握力与肌量降低、肌纤维横截面积减小、恶病质标志物MuRF1升高，并出现肌肉血管密度显著降低与毛细血管渗漏增加，几乎完整复现癌症恶病质的关键表型，从因果层面确认内皮PGC1α下调是血管丢失与屏障破坏的关键环节。

04

恢复内皮功能可预防恶病质进展

治疗验证评估了两种策略。其一，抗激活素A中和抗体：系统性给予中和抗体后肌肉血管数量增加、握力恢复，但单独使用未能完全恢复血管密度，提示肿瘤形成后内皮已发生更广泛的改变。其二，内皮特异性PGC1α过表达：以内皮特异性启动子驱动的慢病毒载体向小鼠后肢肌肉注射，在肌肉内皮特异过表达PGC1α，结果显示总血管密度得以保留，以灌注标记物IB4评估的功能性血管增加，握力、肌量、肌纤维横截面积与2a型纤维比例均恢复，恶病质标志物与炎症基因表达下降，且不影响肿瘤生长；全身性过表达同样保护功能性血管并抑制肿瘤生长。综上，肿瘤释放的循环激活素A远程抑制肌肉内皮PGC1α，以内皮细胞死亡、血管渗漏与内皮-间质转化驱动血管功能障碍，最终引发肌肉萎缩，恢复内皮功能可有效延缓恶病质进展。

创新与亮点

该研究突破了既往二维切片难以在完整组织中评估肌内毛细血管网络的局限，将基于糖溶液的组织透明化技术与共聚焦三维显微成像相结合，实现了对肌肉血管网络的高分辨率三维可视化与动态定量，并据此明确了血管丢失先于肌肉萎缩的时序关系，使三维血管密度成为恶病质早期识别与疗效评估的潜在影像学指标。机制上，研究提出肿瘤经循环激活素A远程抑制内皮PGC1α、构建“恶病质前微环境”的新概念，将肌肉血管内皮确立为独立于肌细胞的关键致病与治疗靶点。临床价值上，该发现为癌症恶病质提供了可干预的早期窗口：抗激活素A中和抗体与内皮靶向PGC1α过表达等血管修复策略，为恶病质防治药物开发开辟了新方向，也为血管正常化治疗在肌肉组织的应用提供了依据。

总结与展望

研究系统揭示了癌症恶病质中“循环激活素A—内皮PGC1α—血管功能障碍—肌肉消耗”的完整致病链条，确立了肌肉内皮功能障碍作为恶病质早期病理事件的重要地位，并验证了恢复内皮功能对预防与逆转恶病质的治疗潜力。未来研究可解析激活素A抑制PGC1α的精细分子通路，评估肌肉三维血管密度作为临床早期生物标志物的可行性，并推动内皮靶向基因递送等血管修复策略的临床转化，为癌症恶病质患者提供更有效的干预手段。

论文信息

声明：本文仅用作学术目的。

Kim, YM., Sanborn, M.A., Vijeth, S. et al. Skeletal muscle endothelial dysfunction through the activin A–PGC1α axis drives progression of cancer cachexia. Nat Cancer 6, 1350–1369 (2025). 

https://doi.org/10.1038/s43018-025-00975-6