经典模型案例之肿瘤细胞的扩增与异质性解析
2022-04-14 来源:微信公众号- 闲谈 Immunology 点击次数:21113个肿瘤异质扩增模型
1. 克隆进化随机模型（stochastic model）
在随机模型中，所有的肿瘤细胞都是等效的，即它们都可以自我更新并产生不同的子代，它们的行为是由内在变量和外在变量随机决定的。
一些进化观点
非线性的、分支进化模式，即癌细胞共享肿瘤进化历史早期发生的基因改变，随后在亚克隆群体中逐渐积累新的驱动突变。
间断的进化形式，即大量的基因组畸变在短时间内发生，在癌症进展的早期阶段产生较高的肿瘤内异质性。
表观遗传差异为肿瘤内的异质性增加了另一层复杂性，它们可以诱导肿瘤内基因表达的显著改变。
2. 癌症干细胞分层模型（hierarchical model)
癌症干细胞模型中，认为癌症细胞中只有一小部分肿瘤细胞，表达干细胞的标志物，被称为癌症干细胞（Cancer stem cells, CSCs），具有自我更新潜能，能够产生表型多样的细胞，从而以明确的分层模式维持肿瘤生长。分层的意思是，只有CSCs可以扩增产生子代细胞，其他癌症细胞不可以。
随机模型和癌症干细胞模型并不一定相互“排他”，因为：(i)癌细胞可以在致瘤性标记物高表达和低表达的状态之间相互转换。(ii)CSCs并不一定来源于组织干细胞，而且致瘤性也不只存在于表达干细胞标记物的癌细胞中。癌症干细胞和非癌症干细胞之间可以相互转化。
3. 可塑性动态模型（Dynamic Model）
肿瘤内异质性的另一个关键因素是细胞可塑性，即特定细胞改变其身份和获得其他细胞类型特征的能力。
显然上述三个模型都各有特点，但是都有局限性。综合三者的特点，提出“肿瘤扩增细胞”(Tumor propagating cells，TPCs)的概念。
肿瘤扩增细胞
(Tumor propagating cells，TPCs)
“肿瘤扩增细胞”(Tumor propagating cells，TPCs)是指负责肿瘤进展，并能够在连续移植试验中传播癌症的癌细胞，在组织学上是异质性的，并再现了原发肿瘤的关键组织病理学特征，如浸润/迁移和多谱系分化。TPC表型是一种动态表型，非TPC肿瘤细胞可以通过状态转变获得。
使用细胞表面标记物来区分TPCs和非TPCs，仍然是比较来自肿瘤的不同癌细胞之间的致瘤性的最直接（和可接近）的方法。但是使用细胞表面标记物来分离和比较不同癌细胞之间的致瘤潜力可能并不成功。TPC的真正特征只能通过肿瘤的扩增能力来评估。
Oncogene . 2020 Mar;39(10):2055-2068.
肿瘤扩增潜力获取和维持
神经胶质瘤，TPC状态受到多个通路调控。
1）Notch通路的调节
2）巨噬细胞分泌的Pleiotropin驱动PTPRZ1激活
3）STAT3-Hedgehog通路。
乳腺癌细胞，TPC状态受含有ADAM10外泌体调控，该外泌体由成纤维细胞分泌，激活肿瘤细胞中的Notch和RhoA通路；TPC与单核/巨噬细胞相互作用并激活NF-κB，分泌维持TPC状态的细胞因子。
肺癌和结肠癌，TPC状态受到巨噬细胞分泌的MFG-E8的调控。结肠癌TPCs可通过肌成纤维细胞分泌的HGF激活β-catenin/Wnt通路来维持。结直肠癌TPCs通过NF-κB激活、STAT3和Hedgehog通路来维持。
鳞状细胞癌，TPC状态通过转化髓系细胞分泌的TGF-β来调节，该因子与其受体(TbRI/II)结合，激活SMAD2。
主要参考文献
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Alexandre Teixeira Vessoni et al，Tumor propagating cells: drivers of tumor plasticity, heterogeneity, and recurrence，Oncogene . 2020 Mar;39(10):2055-2068.
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Chris Bailey et al，Tracking Cancer Evolution through the Disease Course，Cancer Discov. 2021 April 01; 11(4): 916–932.
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Piyush B. Gupta et al，Stochastic State Transitions Give Rise to Phenotypic Equilibrium in Populations of Cancer Cells，Cell 146, 633–644