期刊：JAMA Oncology
影响因子：33.006
分类：肿瘤医学
发表时间：2022年9月1日
研究机构：Washington University

研究背景
经嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗后，40%至60%的患者会出现神经毒性，即免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。CAR-T细胞疗法彻底改变了几种癌症的治疗。该疗法使用基因修饰的T细胞靶向和攻击某些类型的白血病和淋巴瘤。虽然它可以消除一些本来会死于癌症的患者的癌症，但它也有产生一系列副作用的风险。早期临床症状常表现为注意力减弱、语言障碍、书写能力减退等症状，大多数ICANS患者的临床症状呈可逆性，少数患者会出现严重的临床症状，表现为癫痫发作、精神错乱、颅内压增高等。其中一些影响最严重的ICANS临床表现是急性脑水肿，可在数小时内从轻度的嗜睡进展为神志不清，可能危及生命。神经丝轻链(NfL)是一种轴突结构蛋白，在多种神经退行性和神经炎性疾病中水平升高，也是ICANS的潜在生物标志物。然而，目前经CAT-T细胞治疗患者的连续NfL水平变化尚不清楚。同时，NfL与ICANS风险因素之间的关联也不清楚。本研究旨在从淋巴清除前到输注后30天接受CAR-T细胞治疗患者的连续血浆NfL水平变化入手，研究其与ICANS的关联和潜在的危险因素。

研究方法
本项研究规模相对较小，纳入了克利夫兰凯斯西储大学的Siteman癌症中心和凯斯综合癌症中心治疗的30名患者。使用Simoa HD-X试剂盒(Quanterix)在基线(淋巴清除前)、淋巴清除第0天、第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)、第14天(D14)和第30天(D30)测定患者的神经丝轻链水平，以及在淋巴清除、D1、D3、D5和D7时测定血小板计数和CRP、LDH、纤维蛋白原和铁蛋白水平。

研究内容
与未发生ICANS的个体相比，发生ICANS的个体在淋巴清扫和嵌合抗原受体T细胞输注前NfL水平升高，可以持续升高至输注后30天。而且基线NfL水平可以区分没有出现神经毒性副作用的患者和出现任何程度副作用的病人。基线NfL水平与ICANS严重程度相关，但与人口统计学因素、肿瘤病史、非肿瘤神经病史或神经毒性治疗史无关。
 

图1神经丝轻链(NfL)水平与免疫效应细胞相关神经毒性综合症之间的关联

表1不同时间点NfL的预测准确性

结论
ICANS仍然是一种神秘的神经综合征，其病理生理学仍然知之甚少。鉴于其高发病率/死亡率和临床特征快速下降的可能性，仍然需要在发病前确定风险最大的患者。本研究发现输注前血浆NfL水平是ICANS发展的一个强有力的标志。在输注后血浆NfL水平可持续升高至30天。在这项横断面研究的一部分患者中，发生ICANS的风险与先前存在的神经轴索损伤相关，该损伤可通过血浆NfL水平进行量化。这种潜在的神经轴突损伤在给药前就存在，但与传统的神经毒性疗法或非肿瘤性神经系统疾病无关。这将有助于医生预测这些危及生命的副作用，并使他们能够在患者早期开始治疗，减少神经毒性作用。这为在CAR-T细胞治疗开始前开发预防副作用或降低其风险的方法打开了大门。

参考文献
Butt OH, Zhou AY, Caimi PF, Luckett PH, Wisch JK, Derenoncourt PR, Lee K, Wu GF, de Lima MJG, Campian JL, Frank MJ, DiPersio JF, Ghobadi A, Ances BM. Assessment of Pretreatment and Posttreatment Evolution of Neurofilament Light Chain Levels in Patients Who Develop Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome. JAMA Oncol. 2022 Sep 1. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.3738. Epub ahead of print. PMID: 36048456.