曲妥珠单抗（TRZ）作为一种抗HER2单克隆抗体，虽能为HER2阳性乳腺癌患者带来显著生存获益，但会引发心脏毒性（TIC），限制其临床应用，其可导致心肌细胞线粒体功能障碍，不过线粒体质量控制是否参与曲妥珠单抗介导的心肌细胞焦亡尚不明确。2025年6月，哈尔滨医科大学基础医学院杨力明/李弘研究团队在INT J BIOL SCI (IF 10.0)期刊发表文章“Exogenous SPD inhibits trastuzumab-mediated cardiomyocyte pyroptosis through SIRT3-regulated mitochondrial quality control”，研究结果揭示了曲妥珠单抗诱导心肌病的发病机制，并为预防HER2+乳腺癌治疗中的心脏毒性提供了一个新的治疗靶点。
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基因信息：SIRT3，NAD依赖性脱乙酰酶
病毒产品：Ad-SIRT3
感染细胞：原代小鼠心肌细胞
MOI：30
研究结果
1、曲妥珠单抗诱导小鼠心肌线粒体质量控制变化
研究结果显示，外源性亚精胺处理可抑制TRZ介导的小鼠心脏功能障碍，并减少TRZ诱导的小鼠心肌细胞焦亡。此外TRZ给药损害小鼠心肌线粒体和心肌细胞线粒体的功能，导致线粒体损伤。为进一步研究TRZ诱导心肌线粒体损伤的机制，研究团队评估了其对线粒体质量控制的影响。发现TRZ给药显著降低线粒体生物合成相关蛋白（如PGC-1α、NRF-1和TFAM）的mRNA表达，减少心肌线粒体电子传递链中复合物I-NDVFB8、II-SDHB、IV-COXIV、V-ATP5A1的蛋白丰度，降低心肌组织中PGC-1α、NRF-1、NRF-2和TFAM 的蛋白丰度，同时导致线粒体融合减少、分裂增加，改变线粒体动力学，而外源性亚精胺干预可显著减轻这些由TRZ诱导的影响。SIRT3作为线粒体内的关键调节因子，在TRZ处理后，其在小鼠心肌组织中的mRNA和蛋白水平显著降低；与野生型小鼠相比，SIRT3敲除小鼠无论是否接受TRZ处理，体重均显著下降，接受TRZ处理后心脏尺寸更小、心脏重量与体重比值显著降低，心脏功能显著下降，表明SIRT3敲除在TRZ处理下会加剧心脏损伤，使小鼠更易受不利因素影响。进一步研究发现SIRT3对TRZ诱导的心肌细胞焦亡具有重要保护作用。

2、SIRT3在TRZ介导的氧化应激中起保护作用
GO富集分析显示 SIRT3-KO小鼠与WT小鼠的基因功能差异涉及线粒体呼吸链复合体2生物发生、氧化还原酶活性正调控等过程；进一步研究证明TRZ处理细胞中AMPK-PGC-1a-Sirt3通路对线粒体起保护作用。KEGG富集分析显示 SIRT3-KO小鼠与WT小鼠的基因功能差异与氧化应激显著相关；TRZ处理使 WT小鼠心肌组织中CAT蛋白丰度显著降低，SIRT3-KO小鼠TRZ组CAT蛋白表达较WT小鼠TRZ组进一步显著降低；在原代成纤维细胞中，细胞活性氧清除剂NAC可抑制TRZ诱导的COL1、COL3和α-SMA表达上调；HL-1细胞中，SIRT3过表达可阻碍TRZ介导的CAT表达降低；线粒体活性氧清除剂 Mito-Tempo与NAC结果一致，均能抑制TRZ介导的成纤维细胞纤维化增强，且NAC处理可加剧TRZ介导的成纤维细胞膜电位降低，表明抑制氧化应激可减轻TRZ诱导的成纤维细胞纤维化。

3、外源性亚精胺通过SIRT3保护TRZ诱导的心肌损伤
GO富集分析显示SIRT3-KO+TRZ组与WT+TRZ组的基因功能差异涉及线粒体内膜和胶原分解代谢，进一步的分析表明曲妥珠单抗抑制PI3 K/AKT通路磷酸化，破坏线粒体动力学，抑制线粒体融合，促进线粒体分裂，并因此导致增强的纤维化。在SIRT3基因敲除小鼠的TRZ诱导心脏毒性损伤模型中添加外源性亚精胺干预后，研究团队进一步探究了SIRT3是否是外源性亚精胺保护TRZ诱导的心肌毒性的重要因素。结果显示，外源性亚精胺的作用在SIRT3-KO小鼠中减弱甚至消失，说明外源性亚精胺通过SIRT3促进线粒体生物合成，改善TRZ诱导的氧化应激和心肌细胞凋亡。

研究结论
本研究发现曲妥珠单抗（TRZ）诱导心肌细胞凋亡并损害心脏功能，特别是在SIRT3基因敲除小鼠中，加剧了TRZ诱导的损伤程度。此外外源性亚精胺可减轻TRZ介导的心脏损伤，不仅为TRZ心脏毒性的治疗提供了一个潜在的新靶点，也为TRZ介导的肿瘤心脏治疗的临床应用奠定了实验基础。