影响生殖的关键受体GnRHR生理功能与相关药物的研发
2025-08-15 来源:本站 点击次数:46GnRHR，全称促性腺激素释放激素受体（gonadotropin releasing hormone receptor），是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要表达于垂体前叶的促性腺激素细胞以及生殖器官的相关组织，是生殖系统的关键调控者。
GnRHR的核心作用是通过接收和传递来自其配体促性腺激素释放激素（GnRH）的信号，从而精准调控生殖功能。正因如此，GnRHR功能的正常与否与多种生殖系统疾病密切相关。
如今，GnRHR已成为不孕症、前列腺癌等生殖系统疾病的重要治疗靶点，不仅如此，它甚至在畜牧业中被视为实现高效繁殖的“秘密武器”。
GnRHR受体结构与信号通路
GnRHR 是一种位于细胞膜上的受体，具有七个跨膜螺旋结构。它的胞外区负责结合配体 GnRH，而胞内区则与 G 蛋白相互作用，激活下游信号传导。下图展示了GnRHR的具体结构。
GnRHR的核心作用是通过接收和传递来自其配体促性腺激素释放激素（GnRH）的信号，从而精准调控生殖功能。正因如此，GnRHR功能的正常与否与多种生殖系统疾病密切相关。
如今，GnRHR已成为不孕症、前列腺癌等生殖系统疾病的重要治疗靶点，不仅如此，它甚至在畜牧业中被视为实现高效繁殖的“秘密武器”。
GnRHR受体结构与信号通路
GnRHR 是一种位于细胞膜上的受体，具有七个跨膜螺旋结构。它的胞外区负责结合配体 GnRH，而胞内区则与 G 蛋白相互作用，激活下游信号传导。下图展示了GnRHR的具体结构。
GNRHR受体的内源性配体为促性腺激素释放激素GnRH，这是一种是由下丘脑分泌的十肽激素。当GnRH与GNRHR结合时，会导致受体发生构象变化，从而激活与其偶联的G蛋白，G蛋白进一步启动下游信号通路的传导过程，具体如下图。
如上图所示，GnRHR信号通路主要以下通过几种机制实现：
钙离子信号通路：GnRHR激活Gq/11蛋白，诱导IP3产生并促进钙离子释放，该过程对促性腺激素的合成和分泌至关重要。
PKC通路：DAG生成并激活PKC，此通路通过调控下游效应蛋白的磷酸化状态来影响细胞功能。
MAPK通路：GnRHR还能激活Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，从而调控基因表达和细胞增殖。该通路的活化对于调节促性腺激素的持续性分泌至关重要。
这些信号最终刺激垂体细胞分泌 LH 和 FSH。这些促性腺激素进入血液循环后，作用于性腺（睾丸或卵巢），调控性激素（如睾酮和雌激素）的合成与释放。
GnRHR受体生理功能与相关疾病
GnRHR是下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的核心受体。它通过结合配体GnRH，激活下游信号通路，进而精密调控HPG轴功能——核心在于调控促性腺激素（LH和FSH）的分泌，以维持生殖功能。具体机制如图所示。
GnRHR是生殖系统的重要调控器：
青春期：GnRHR信号的增强启动了性腺的成熟，刺激性激素的分泌。
成年期：GnRHR调控月经周期、精子生成以及其他生殖相关功能。
GnRHR信号的正常运转对于维持生殖能力至关重要，GnRHR的功能异常与多种疾病密切相关：
生殖系统疾病：包括不孕症、性早熟、月经不调、子宫内膜异位症等疾病。
乳腺癌：GnRHR 表达水平与临床病理特征和预后相关，尤其激素受体阴性的乳腺癌中，高表达可能预示更好的无病生存期（DFS）。
前列腺癌：GnRHR的异常激活或抑制与其相关。
此外，在某些非垂体细胞中，GnRHR 能抑制增殖，使其成为 GnRH 类似物用于癌症治疗的潜在靶点。
GnRHR相关药物研发
Triptorelin（曲普瑞林）：
Triptorelin（曲普瑞林）是一种人工合成的十肽，属于促性腺激素释放激素（GnRH）的类似物。该药物通过注射给药，注射后短期内会刺激垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。长期用药则导致垂体进入脱敏状态（不应期），显著减少促性腺激素的释放，从而将性类固醇（如性激素）水平降至去势水平。主要用于治疗：子宫内膜异位症、激素依赖性前列腺癌和乳腺癌、儿童中枢性性早熟，以及辅助生殖技术。
Leuprorelin（亮丙瑞林）：
Leuprorelin是一种促性腺激素释放激素 (GnRH)的十肽类似物，作为垂体GnRHR受体的激动剂，临床上主要用于治疗前列腺癌及子宫内膜异位症。
Goserelin（戈舍瑞林）：
Goserelin是一种促性腺激素释放激素(GnRH)的十肽类似物，作为GnRHR激动剂,可用于乳腺癌、上皮性卵巢癌和前列腺癌的研究。
格宁生物相关实验
- Fanis P, Neocleous V, Papapetrou I, Phylactou LA, Skordis N. Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor (GnRHR) and Hypogonadotropic Hypogonadism. Int J Mol Sci. 2023 Nov 4;24(21):15965. doi: 10.3390/ijms242115965. PMID: 37958948; PMCID: PMC10650312.
- Marques P, De Sousa Lages A, Skorupskaite K, Rozario KS, Anderson RA, George JT. Physiology of GnRH and Gonadotrophin Secretion. 2024 Oct 15. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Kapoor N, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Muzumdar R, Purnell J, Rey R, Sahay R, Shah AS, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905297.
- Rzewuska AM, Żybowska M, Sajkiewicz I, Spiechowicz I, Żak K, Abramiuk M, Kułak K, Tarkowski R. Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonists-A New Hope in Endometriosis Treatment? J Clin Med. 2023 Jan 28;12(3):1008. doi: 10.3390/jcm12031008. PMID: 36769656; PMCID: PMC9918258.
- Shen S, He X, Liu H, Hu W, Xu HE, Duan J. Cryo-EM structures of GnRHR: Foundations for next-generation therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jun 24;122(25):e2500112122. doi: 10.1073/pnas.2500112122. Epub 2025 Jun 16. PMID: 40523184; PMCID: PMC12207466.
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