代谢与神经疾病关键靶点GHSR1a的介绍及相关药物研发
2025-08-11 来源:本站 点击次数:117生长激素促分泌素受体1a（GHSR1a），又名饥饿素受体（Ghrelin receptor），是一种广泛分布于中枢神经系统中的A类G蛋白偶联受体（GPCR），其天然配体是由胃产生的胃饥饿素（Ghrelin）。GHSR1a参与调控食欲、能量代谢、情绪、记忆等多种生理功能，是开发治疗代谢性疾病以及神经精神疾病的重要药物靶点，针对该GPCR的药物研究有望为相关疾病提供新疗法。
GHSR1a受体信号通路
GHSR1a介导的信号通路分Ghrelin依赖与非依赖两种。如下图所示：
GHSR1a受体信号通路
GHSR1a介导的信号通路分Ghrelin依赖与非依赖两种。如下图所示：
无Ghrelin时：经Gi/o通路 → 抑制突触前Ca²⁺内流 → 减少GABA释放及抑制性突触电流（IPSCs）
有Ghrelin时：
Gq通路：激活PLC → IP₃ → Ca²⁺↑ → 触发PKC、CaMKII、AMPK
Gi/o通路：诱导PI3K → 激活PKC-ERK 或 PI3K-AKT
β-arrestin通路：直接激活AKT/ERK
GHSR1a受体生理功能
GHSR1a作为一种关键的G蛋白偶联受体，在多个生理过程中发挥作用，其核心功能包括：
生长激素分泌调节：
GHSR1a作为胃饥饿素（ghrelin）的关键受体，介导ghrelin促进垂体释放生长激素（GH）的过程。这一机制对机体生长发育和代谢平衡至关重要。基于此，GHSR1a激动剂可通过刺激GH释放，临床应用于治疗生长激素缺乏症。
能量代谢与食欲调节：
GHSR1a是能量平衡的关键调节因子：胃饥饿素（ghrelin）通过激活该受体增加食欲并促进脂肪储存。在禁食状态下，GHSR1a的组成型活性可进一步驱动食欲增强，表明其在维持能量稳态中具有核心作用。
情绪与焦虑调控：
近年研究发现，GHSR1a在下丘脑腹内侧核（VMH）的αCaMKII神经元中异常活跃，慢性压力会诱导该区域GHSR1a表达激增（压力暴露6天后达峰值），且表达上调与焦虑行为发展同步，人为增加GHSR1a表达的小鼠表现出更严重的焦虑样行为。这一机制表明GHSR1a是治疗焦虑障碍的潜在靶点。
神经保护与疾病关联：
在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，GHSR1a的表达异常与疾病进展密切相关。例如，帕金森病患者脑内GHSR1a表达显著降低，其活性变化可能通过影响多巴胺能神经元功能参与疾病病理机制。
此外，GHSR1a还参与调控抗凋亡过程、心血管功能及免疫稳态，并调节细胞增殖与炎症反应等生理活动。
有Ghrelin时：
Gq通路：激活PLC → IP₃ → Ca²⁺↑ → 触发PKC、CaMKII、AMPK
Gi/o通路：诱导PI3K → 激活PKC-ERK 或 PI3K-AKT
β-arrestin通路：直接激活AKT/ERK
GHSR1a受体生理功能
GHSR1a作为一种关键的G蛋白偶联受体，在多个生理过程中发挥作用，其核心功能包括：
生长激素分泌调节：
GHSR1a作为胃饥饿素（ghrelin）的关键受体，介导ghrelin促进垂体释放生长激素（GH）的过程。这一机制对机体生长发育和代谢平衡至关重要。基于此，GHSR1a激动剂可通过刺激GH释放，临床应用于治疗生长激素缺乏症。
能量代谢与食欲调节：
GHSR1a是能量平衡的关键调节因子：胃饥饿素（ghrelin）通过激活该受体增加食欲并促进脂肪储存。在禁食状态下，GHSR1a的组成型活性可进一步驱动食欲增强，表明其在维持能量稳态中具有核心作用。
情绪与焦虑调控：
近年研究发现，GHSR1a在下丘脑腹内侧核（VMH）的αCaMKII神经元中异常活跃，慢性压力会诱导该区域GHSR1a表达激增（压力暴露6天后达峰值），且表达上调与焦虑行为发展同步，人为增加GHSR1a表达的小鼠表现出更严重的焦虑样行为。这一机制表明GHSR1a是治疗焦虑障碍的潜在靶点。
神经保护与疾病关联：
在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，GHSR1a的表达异常与疾病进展密切相关。例如，帕金森病患者脑内GHSR1a表达显著降低，其活性变化可能通过影响多巴胺能神经元功能参与疾病病理机制。
此外，GHSR1a还参与调控抗凋亡过程、心血管功能及免疫稳态，并调节细胞增殖与炎症反应等生理活动。
GHSR1a反向激动剂通过阻断该受体活性，可调节多种生理功能，如上图所示。
GHSR1a受体相关疾病
GHSR1a受体功能异常与多种疾病有关，主要包括：
生长发育异常：GHSR1a受体直接调控生长激素分泌，其功能异常可引发生长发育障碍。
代谢性疾病：GHSR1a 受体异常可导致Ghrelin信号的失调，进而扰乱食欲调控与能量代谢，参与肥胖及糖尿病等代谢性疾病的发生。
神经精神疾病：GHSR1a受体在中枢神经系统（CNS）中广泛表达，其功能异常可能参与抑郁、焦虑等精神神经疾病的发病机制。
GHSR1a相关药物研发
Anamorelin：
Anamorelin是一种口服活性的GHSR1a受体激动剂，可促进食欲、增加体重，并能刺激生长激素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的分泌，适用于厌食症及癌症恶病质的相关研究。
Macimorelin：
Macimorelin是一种具有口服活性的GHSR1a受体激动剂，可通过刺激生长激素（GH）释放，适用于成人生长激素缺乏症（AGHD）及癌症厌食-恶病质综合征（CACS）的相关研究。
JMV 2959：
JMV 2959 是一种GHSR1a受体拮抗剂，JMV 2959本身不诱导任何细胞内钙动员。
格宁生物相关实验
GHSR1a受体相关疾病
GHSR1a受体功能异常与多种疾病有关，主要包括：
生长发育异常：GHSR1a受体直接调控生长激素分泌，其功能异常可引发生长发育障碍。
代谢性疾病：GHSR1a 受体异常可导致Ghrelin信号的失调，进而扰乱食欲调控与能量代谢，参与肥胖及糖尿病等代谢性疾病的发生。
神经精神疾病：GHSR1a受体在中枢神经系统（CNS）中广泛表达，其功能异常可能参与抑郁、焦虑等精神神经疾病的发病机制。
GHSR1a相关药物研发
Anamorelin：
Anamorelin是一种口服活性的GHSR1a受体激动剂，可促进食欲、增加体重，并能刺激生长激素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的分泌，适用于厌食症及癌症恶病质的相关研究。
Macimorelin：
Macimorelin是一种具有口服活性的GHSR1a受体激动剂，可通过刺激生长激素（GH）释放，适用于成人生长激素缺乏症（AGHD）及癌症厌食-恶病质综合征（CACS）的相关研究。
JMV 2959：
JMV 2959 是一种GHSR1a受体拮抗剂，JMV 2959本身不诱导任何细胞内钙动员。
格宁生物相关实验
参考文献
- Xiao X, Bi M, Jiao Q, Chen X, Du X, Jiang H. A new understanding of GHSR1a--independent of Ghrelin activation. Ageing Res Rev. 2020 Dec;64:101187. doi: 10.1016/j.arr.2020.101187. Epub 2020 Sep 29. PMID: 33007437.
- Xu H, Liu M, Jia X, Zhao S, Xia Y, Lu B, Yang F, Wang S, Jin L. Design, Biological Characterization, and Discovery of Capromorelin Derivatives as Oral Growth Hormone Secretagogue Receptor Type 1a Agonist for the Treatment of Growth Hormone Deficiency. J Med Chem. 2025 Mar 27;68(6):6766-6788. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00217. Epub 2025 Mar 16. PMID: 40091212.
- Ringuet MT, Furness JB, Furness SGB. G protein-coupled receptor interactions and modification of signalling involving the Ghrelin receptor, GHSR1a. J Neuroendocrinol. 2022 Sep;34(9):e13077. doi: 10.1111/jne.13077. Epub 2021 Dec 20. PMID: 34931385.
- Shi L, Du X, Jiang H, Xie J. Ghrelin and Neurodegenerative Disorders-a Review. Mol Neurobiol. 2017 Mar;54(2):1144-1155. doi: 10.1007/s12035-016-9729-1. Epub 2016 Jan 26. PMID: 26809582.
- Zhang M, Yang L, Mi X, Hu G, Lu Y, Wang C, Yang J, Sun X, Niu M, Li X, Wang S, Zhang J, Yu H, Wang Y, Yu M, Li N, Zhou Y. GHS-R1a signaling drives anxiety-related behavior by shaping excitability of ventromedial hypothalamic neurons. Nat Commun. 2025 Apr 24;16(1):3858. doi: 10.1038/s41467-025-59116-3. PMID: 40274845; PMCID: PMC12022087.
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