心血管疾病的关键药物靶点EDNRA受体功能及相关药物研发
2025-08-22 来源:本站 点击次数:74内皮素A受体（Endothelin Receptor Type A，EDNRA or ETA）属于G蛋白偶联受体超家族（GPCRs），主要表达于内皮细胞和平滑肌细胞。该受体介导内皮素-1（ET-1）和内皮素-2（ET-2）的生物学效应，参与调控血管收缩、细胞增殖等生理过程 。EDNRA在心血管系统发育和稳态维持中起关键作用，其表达或功能异常与多种疾病的发生发展密切相关，因而已成为高血压，肺动脉高压等领域的重要药物靶点。
EDNRA受体结构与信号通路
EDNRA是由EDNRA基因编码的跨膜受体蛋白，含427个氨基酸，分子量约为48.7 kDa。EDNRA受体氨基酸序列如下图所示。人与猪、狗、羊（95%）、大鼠（93%）及小鼠（92%）等物种的EDNRA受体序列高度保守，主要差异位于N末端，而非参与配体结合的跨膜结构域。
EDNRA受体结构与信号通路
EDNRA是由EDNRA基因编码的跨膜受体蛋白，含427个氨基酸，分子量约为48.7 kDa。EDNRA受体氨基酸序列如下图所示。人与猪、狗、羊（95%）、大鼠（93%）及小鼠（92%）等物种的EDNRA受体序列高度保守，主要差异位于N末端，而非参与配体结合的跨膜结构域。
EDNRA的内源性配体是内皮素家族，包括ET-1、ET-2和ET-3三种亚型，其中ET-1是其主要亚型。该受体对ET-1和ET-2具有高选择性，与ET-3结合较弱。下图展示了内皮素的生成过程及其与受体结合后激活的信号通路。
EDNRA受体功能与关联疾病
EDNRA受体的主要功能是通过与配体内皮素-1（ET-1）结合来发挥作用。ET-1是一种强效血管收缩剂，可调节血压和血流。受体配体结合后激活细胞内信号通路，进而调控血管收缩与舒张、细胞增殖以及纤维化等过程（如下图所示）。这些功能不仅影响血压稳定，也涉及心脏、肺和肾脏等多个器官的生理与病理机制。
血管收缩：EDNRA与ET-1结合可促使血管平滑肌收缩，进而升高血压。
细胞增殖：EDNRA信号通路能够促进特定细胞类型的增殖，参与伤口愈合与组织修复过程。
炎症反应：EDNRA还参与炎症反应的调控，并影响免疫功能。
EDNRA的功能异常与多种疾病密切相关，尤其多见于血管功能及血压调节障碍相关的疾病。
高血压
高血压是一种常见的慢性疾病，EDNRA基因的异常表达或功能障碍可引起血管持续收缩，从而引发高血压。针对EDNRA活性进行调控，已成为开发新型降压药物的潜在策略。
肺动脉高压
肺动脉高压是一种以肺动脉压力异常增高为特征的严重疾病。EDNRA在该病发生中起关键作用，其过度激活可促使肺血管持续收缩与增厚，从而导致肺动脉压力升高。
颅内动脉瘤（Intracranial Aneurysm, IA）
颅内动脉瘤是一种严重的脑血管疾病，其发生可能与EDNRA表达增强有关。EDNRA过度表达可导致血管内皮功能障碍和管壁重塑，从而增加瘤体形成的风险。
EDNRA相关药物研发
Patecibart：
Patecibart是一种人源化免疫球蛋白G4-kappa型单克隆抗体，属于内皮素受体拮抗剂，可特异性阻断内皮素与EDNRA受体的结合。
GMA306：
GMA306是一种双特异性抗体，适用于治疗重症肺动脉高压和组织纤维化。它在保留GMA301缓解血管紧张功能的基础上，进一步能够缓解肺动脉重构、延缓纤维化进程。GMA306有望成为新一代疗法，专门用于治疗伴有血管或肺组织纤维化的重症肺动脉高压患者。
HH-103：
HH-103是一种单克隆抗体，是EDNRA受体拮抗剂，用于治疗实体瘤。
格宁生物相关实验
- Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, Pollock DM, Webb DJ, Maguire JJ. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016 Apr;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833. PMID: 26956245; PMCID: PMC4815360.
- Bondurand N, Dufour S, Pingault V. News from the endothelin-3/EDNRB signaling pathway: Role during enteric nervous system development and involvement in neural crest-associated disorders. Dev Biol. 2018 Dec 1;444 Suppl 1:S156-S169. doi: 10.1016/j.ydbio.2018.08.014. Epub 2018 Aug 30. PMID: 30171849.
- Hyndman KA, Miyamoto MM, Evans DH. Phylogeny, taxonomy, and evolution of the endothelin receptor gene family. Mol Phylogenet Evol. 2009 Sep;52(3):677-87. doi: 10.1016/j.ympev.2009.04.015. Epub 2009 May 3. PMID: 19410007.
- Abraham GR, Davenport AP. From ABCD to E for endothelin in resistant hypertension. Cell. 2023 Jan 19;186(2):240-242. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.014. Epub 2023 Jan 4. PMID: 36603580.
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