RBP4是视黄醇结合蛋白（RBP）家族的分泌型成员，由181个氨基酸组成，分子量约21 kDa，含有一个β-桶状结构域，可特异性结合一分子全反式视黄醇（维生素A活性形式）。其基因定位于染色体10q23-q24，通过X射线衍射已解析其三维结构。

RBP4主要由肝细胞合成（占比80%以上），同时脂肪组织也贡献15%-30%的合成量。其与视黄醇结合形成复合物后，通过与甲状腺素运载蛋白（TTR）结合稳定结构，经血液运输至视网膜、肾脏等靶组织，并通过靶细胞膜上的STRA6受体介导视黄醇的摄取；该蛋白半衰期较短（3-12小时），相比前白蛋白能更灵敏地反映肝肾功能变化，适用于动态监测代谢异常或器官损伤。

RBP4生物学功能

一、代谢调控与疾病关联​​
1、胰岛素抵抗与2型糖尿病
RBP4是2型糖尿病（T2DM）的关键生物标志物，其机制包括：①诱导胰岛素抵抗——抑制骨骼肌IRS1/PI3K通路，减少GLUT4转位，阻碍葡萄糖摄取；激活脂肪组织JAK2/STAT5通路，促炎因子（TNF-α、IL-6）释放；②直接损伤β细胞——与STRA6受体结合，激活JAK2/STAT1通路，抑制转录因子Isl-1，减少胰岛素合成。此外，RBP4基因多态性（-803GA）增加患病风险，其血浆水平升高独立于HOMA-IR，反映β细胞功能损伤。

图1 RBP4 在胰岛素抵抗中的分子机制

2、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）
RBP4通过抑制脂肪酸氧化基因（如CPT1A）表达，加剧肝脏脂质蓄积，促进NAFLD进程。在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的小鼠模型中，肝脏RBP4 mRNA表达异常升高，并且与肝脏甘油三酯积累呈正相关

二、心血管疾病机制​​
1.动脉粥样硬化​​
炎症反应：RBP4水平升高与全身性炎症标志物增加相关，可能通过激活炎症信号通路，如JNK和STAT1，促进炎症细胞的活化和炎症因子的释放，加剧血管壁的炎症反应，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展。

内皮功能障碍：RBP4可能影响内皮细胞功能，导致内皮依赖性血管舒张功能受损，增加血管的收缩性和血流阻力，为动脉粥样硬化的发生创造有利条件。

泡沫细胞形成：RBP4能够促进巨噬细胞中胆固醇的摄取和积累，增加泡沫细胞的形成，这是动脉粥样硬化斑块的核心成分，加速了斑块的进展。

氧化应激：RBP4可能增加氧化应激水平，导致血管内皮细胞和平滑肌细胞的损伤，促进脂质过氧化和低密度脂蛋白的氧化修饰，进一步加剧动脉粥样硬化的发展。

图2 RBP4在巨噬细胞胆固醇摄取和泡沫细胞形成中的分子机制示意图

2.冠心病与高血压​​
血浆RBP4水平与冠状动脉狭窄程度正相关，可作为预后标志物。抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS），减少NO生成，导致血管舒张功能受损，血压升高,血管功能异常。

三、维生素A转运与生理功能​​
1.视黄醇运输机制
RBP4-视黄醇复合物形成：RBP4在肝脏中与视黄醇（维生素A活性形式）结合，形成RBP4-视黄醇复合物，并与血浆转运蛋白TTR（甲状腺素运载蛋白）结合形成稳定三聚体，防止肾滤过丢失。

受体识别与结合：复合物通过血液循环运输至靶组织（如肝脏、肠道、脂肪组织），通过细胞膜受体STRB6（刺激视黄酸6）或新发现的RBPR2（RBP4受体2）介导结合。RBPR2与Stra6结构相似，含跨膜结构域，主要表达于肝脏、肠道及肥胖脂肪组织。

内吞与视黄醇释放：复合物与受体结合后触发内吞作用，复合物进入细胞内囊泡。在酸性环境中，视黄醇从RBP4解离并被转运至细胞内，而RBP4-TTR复合物可能被分选回细胞外或降解。

调控与功能：RBPR2介导的转运支持肝脏视黄醇储存及代谢调控，其表达受视黄醇及RA（视黄酸）负反馈调节，与肝内视黄醇水平呈负相关。肥胖时，脂肪组织RBPR2上调可能参与RBP4的局部作用，影响胰岛素抵抗。

图3 RBP4结合基序与视黄醇摄取、储存和分布的示意图

2.视觉与上皮功能​​
视网膜色素上皮细胞通过STRA6受体释放视黄醇，维持光感受器功能，缺乏导致夜盲症。

四、肾脏疾病标志物​​
尿液RBP4水平与肾小球滤过率（GFR）负相关，是早期糖尿病肾病和IgA肾病的敏感指标。尿液中的RBP4（uRBP4）水平在某些类型的GDs（如FSGS、MN、MPGN和IgAN）中显著升高，能够有效且独立地预测肾功能丧失，尤其是在患者药物稳定后的6个月内。

Kalantari等人的研究发现，uRBP4与其他10种蛋白组成的标志物可以预测IgAN的严重程度（与牛津分类相比，敏感性80%，特异性100%）。Zhang等人观察到，FSGS患者中uRBP4水平与血清肌酐浓度、蛋白尿程度和急性肾小管间质损伤的程度呈正相关。Araumi的研究表明，uRBP4与尿液中的SH3结构域结合谷氨酸富集样蛋白3（uSH3BGRL3）的组合可以区分MCD和糖尿病肾病（DKD）。

图4 慢性肾功能衰竭时，血清中视黄醇和RBP4水平升高

展望
RBP4作为一种关键的因子，在多种代谢性疾病和心血管疾病的发生发展中扮演着重要角色。它通过影响胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激和脂质代谢，与2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等疾病密切相关。此外，RBP4在肾脏疾病中的作用也日益受到关注，尿液中的RBP4水平可以作为早期糖尿病肾病和IgA肾病的敏感指标。未来的研究应进一步探索RBP4在这些疾病中的具体机制，并验证其作为生物标志物的潜力，以期为疾病的早期诊断、预后评估和治疗干预提供新的依据。

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驴&马交叉反应

参考文献
https://doi.org/10.1056/NEJMoa054862
https://doi.org/10.1007/s12020-024-03777-5
https://doi.org/10.1016/j.mce.2021.111312
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024503
https://doi.org/10.1074/jbc.M112.369132

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