在现代生物制药领域，尤其是单克隆抗体、重组蛋白等治疗性生物制品的生产中，哺乳动物细胞培养是核心环节。积分活细胞浓度（IVCC）作为细胞培养工艺效率、稳定性及生产力的核心量化指标，精确监控IVCC成为是行业持续追求的目标。过程分析技术（PAT） 与模型预测控制（MPC）技术的融合应用，正为这一目标提供强大的智能化解决方案。
IVCC：细胞培养工艺的核心量化指标
IVCC定义
IVCC（积分活细胞浓度） 定义为培养时间内活细胞浓度的累积积分值，反映生物反应器中活细胞总量的动态变化。其数学表达式为： 其中t0为起始时间，t为目标时间，VCC(t) 为实时活细胞浓度。IVCC相较于瞬时的活细胞浓度，更能揭示细胞生长动力学特征，为工艺优化提供量化依据。
IVCC的工艺价值
积分活细胞浓度（IVCC）通过整合细胞培养周期内活性代谢能力的累积效应，成为生物制药生产效率提升、工艺优化（补料策略）及质量控制的核心指标。 在细胞培养过程中，传统离线检测活细胞浓度存在采样频率低、操作受人为干扰大等问题，导致 IVCC 计算偏差较大，实现实时监测活细胞浓度需要引入在线过程分析技术（PAT）。
PAT：实时感知工具
过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）是由美国 FDA 倡导的框架，旨在通过实时测量生物工艺过程的关键质量和性能属性，来设计、分析和控制生产过程。其核心目标是深刻理解并主动控制工艺过程，确保最终产品质量，实现“质量源于设计（QbD）”。 PAT工具为IVCC的动态量化提供关键支持：
电容传感器技术： 传感器通过测量细胞悬浮液的介电特性变化，直接关联活细胞密度。其优势在于无需取样、实时性强，适用于高密度细胞培养。[3]
拉曼光谱技术：拉曼光谱通过分析细胞代谢物（如葡萄糖、乳酸、氨基酸）的振动模式，间接反映细胞活性状态。结合化学计量学模型，可建立代谢物浓度与IVCC的关联，实现实时预测。[4]
光学传感技术： 利用光波通过样本时的相位变化构建图像，反映细胞折射率分布，间接关联细胞形态、厚度及干物质含量。
 
PAT的应用大幅减少对耗时的离线取样的依赖，提供连续、高频率的过程信息流，揭示传统离线方法难以捕捉的过程动态和瞬态现象，高质量及高时效性的数据流为实施模型预测控制（ MPC ）技术等先进控制策略提供必需的输入。
MPC：高级过程控制策略
MPC 是一种基于动态过程模型的高级过程控制策略。细胞培养工艺可通过模型预测控制器 (MPC) 来计算最优补料策略，从而在补料分批细胞培养过程中实现细胞生长和代谢物产量的最大化。[5]
模型构建
机理/数据驱动模型： 建立描述细胞生长、底物消耗、代谢产物生成及环境因素动态关系的数学模型。
IVCC预测模型： 将上述模型的核心输出（如活细胞密度、生长速率）与IVCC计算关联，构建能预测未来一段时间内IVCC轨迹的预测模型。
模型辨识与验证： 利用历史或实验数据估计模型参数，并进行验证，确保其能准确反映生物过程动态。
实施应用 模型预测控制技术的应用能够实现对积分活细胞浓度（IVCC）的精确掌控和主动优化，提升目标产物的产量、质量和生产效率。
Akwa®PAT与特异性过程建模
Akwa®PAT是由浚真生命科学自主研发的在线分析和控制系统，包括Akwa®Cyte在线细胞传感器、Akwa®Raman在线拉曼分析仪和Akwa®UV 在线纯化和分离过程分析系统。助力生物制药工艺过程中及早发现问题来改善工艺效率和生产率，通过密切监控关键质量属性来确保产品质量及一致性，从而减少浪费、降本增效、实现高效工艺和技术转移。 特异性过程建模：是由浚真生命科学开发的基于先进的机器学习和深度学习技术的智能建模工具和模型评估方法，助力生物制药企业快速而精确的建立生物工艺的机理过程与特征工程进行混合建模及模型评估方法，从而实现对生物过程的深入洞察和精准控制，加速研发进程和工艺转化，降本增效，提高产品质量及一致性。
 
未来，随着更先进的PAT工具、更强大的多模态建模与人工智能算法的发展，以及物联网平台的深度集成，将推动生物制药工艺向高效、稳健、智能化方向持续发展。
参考文献
[1]Ozturk, S. S., & Hu, W. S. (2006).Cell Culture Technology for Pharmaceutical and Cell-Based Therapies.CRC Press. Chapter 5.
[2]Pan, X.; Streefland, M.; Dalm, C.; Wijffels, R. H.; Martens, D. E. Selection of Chemically Defined Media for CHO Cell Fed-Batch Culture Processes. Cytotechnology 2017, 69 (1), 39–56.
[3]Weber, N. et al. (2018). "In-line monitoring of viable cell concentration using capacitance sensors in mammalian cell cultures." Journal of Biotechnology, 272–273, 42–49
[4]Zhang, L. et al. (2020). "Real-time monitoring of integral viable cell concentration in mammalian cell culture using Raman spectroscopy." Biotechnology and Bioengineering, 117(12), 3812–3823.
[5]Touraj Eslami, et al.（2024）Control strategy for biopharmaceutical production by model predictive control. Biotechnology Process, Volume 40, Issue2.