苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传罕见病，是由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因的致病性变异引起的先天性苯丙氨酸（Phe）代谢异常。

正常情况下，由食物中摄取的苯丙氨酸部分用于合成各种蛋白质，其余大多将经肝脏PHA利用还原型蝶呤辅因子四氢生物蝶呤（BH4）催化L-苯丙氨酸转化为L-酪氨酸^[1]，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等重要的生理活性物质，参与机体糖代谢和脂肪代谢。

图1. 苯丙酮尿症（PKU）的相关分子机制：苯丙氨酸羟化酶（PAH）反应^[1]

在遗传性代谢疾病苯丙酮酸尿症患者体内，由于苯丙氨酸羟化酶的缺陷，苯丙氨酸不能转变成酪氨酸。这将导致苯丙氨酸的代谢途径发生异常，患者的尿液内会排出大量苯丙酮酸、苯乳酸及苯乙酸等。主要临床特征表现为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕等、脑电图异常等^[2]。

图2. 苯丙酮尿症患者脑损伤所涉及的代谢异常过程^[2]

南模生物Pah-R408W小鼠

南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了Pah-R408W苯丙酮尿症模型，可用于相应的机制研究，挖掘更多潜在的罕见病创新治疗方案。

/ Pah-R408W（NM-KI-225103）/
部分验证数据：

图3. Pah-R408W小鼠中Pah基因的mRNA测序结果以及鼠源PAH蛋白的WB检测结果。结果表明，Pah-R408W小鼠模型已出现PAH表达缺失。

图4. Pah-R408W小鼠模型体重、大脑重量相较野生型小鼠具有明显降低。表明Pah-R408W小鼠模型表现出类似人类苯丙酮尿症疾病的表型特征。

图5. 液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）检测Pah-R408W 小鼠血清中的氨基酸代谢物。结果显示，与野生型（WT）小鼠相比：L-苯丙氨酸和4-乙酰氨基丁酸在Pah-R408W小鼠中显著升高；而L-酪氨酸/L-苯丙氨酸比值、5-羟色胺和α-氨基己二酸在Pah-R408W小鼠中显著降低。这表明在血清中的氨基酸代谢物水平上也模拟了人类相关表型。

图6. Pah-R408W小鼠模型行为学数据。转棒及爬杆实验显示，与野生型（WT）小鼠相比，Pah-R408W小鼠从旋转棒上跌落的潜伏期显著缩短，表示Pah-R408W小鼠的5-羟色胺的水平降低影响了运动功能，与相关文献报道相符^[3-5]。

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对苯丙酮尿症的深入研究不仅能改善患者预后，提升PKU患者的生活质量，也可为其他遗传代谢病的诊疗提供范式。

南模生物开发了上百种罕见病相关小鼠模型，为罕见病的病理研究、药效评估和药物安全性评价提供了强有力的工具，部分品系信息如下：
 

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Reference：
[1] Harding CO. Prospects for Cell-Directed Curative Therapy of Phenylketonuria (PKU). Mol Front J. 2019 Dec;3(2):110-121. doi: 10.1142/s2529732519400145.
[2] Schuck PF, Malgarin F, Cararo JH, Cardoso F, Streck EL, Ferreira GC. Phenylketonuria Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations. Aging Dis. 2015 Oct 1;6(5):390-9. doi: 10.14336/AD.2015.0827.
[3] Elhawary NA, AlJahdali IA, Abumansour IS, Elhawary EN, Gaboon N, Dandini M, Madkhali A, Alosaimi W, Alzahrani A, Aljohani F, Melibary EM, Kensara OA. Genetic etiology and clinical challenges of phenylketonuria. Hum Genomics. 2022 Jul 19;16(1):22. doi: 10.1186/s40246-022-00398-9.
[4] Yin et al., Amelioration of metabolic and behavioral defects through base editing in the PahR408W phenylketonuria mouse model, Molecular Therapy (2024), doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.11.032.
[5] Yin, S., et al., Enhanced genome editing to ameliorate a genetic metabolic liver disease through co-delivery of adeno-associated virus receptor (2020), https://doi.org/10.1007/s11427-020-1744-6.

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