摘要: 随着生物制药的迅猛发展,尤其是单克隆抗体、重组蛋白等复杂治疗性蛋白药物的涌现,传统的基于终端产品检验的质量控制模式已难以满足其复杂的生产工艺和质量要求。现代生物制药质量体系的核心是质量源于设计(Quality by Design, QbD) 理念。本文旨在系统阐述在QbD框架下,如何科学地识别生物制药产品的关键质量属性(Critical Quality Attributes, CQAs) 与生产工艺的关键工艺参数(Critical Process Parameters, CPPs),并建立有效的监控策略,以确保最终产品的安全性、有效性和质量一致性。
CQAs与CPPs的定义工艺参数(PP, Process Parameter)是指生产过程中可以被控制的输入变量或条件。例如:反应温度、pH值、流速、搅拌速度、培养时间等。在这些工艺参数中,那些变异性会对CQA产生显著影响的被称为关键工艺参数(Critical Process Parameters, CPPs),因此需要被密切监控和控制,以确保工艺能持续生产出符合预期质量的产品。
核心要点:并非所有工艺参数都是关键的。只有通过科学研究和风险评估证实其对CQA有重大影响的参数,才被定义为CPP。
CQAs的识别过程关键质量属性(CQAs)并非孤立的检验指标,而是一个贯穿于产品生命周期的、基于团队合作的迭代过程。工艺开发的所有活动都围绕着“如何设计并控制一个稳健的工艺,以持续稳定地生产出符合所有CQAs要求的产品”这一核心目标展开。
1、定义目标产品质量概况(QTPP)
团队首先共同商定QTPP,明确“要做一个什么样的药?”
2、初步识别潜在的CQAs
基于QTPP、分子机理、类似产品的知识和早期实验数据,列出所有可能影响QTPP的质量属性。
3、进行风险评估并确定初步CQAs清单
3.1 对第2步列出的所有潜在质量属性进行正式的风险评估(如FMEA)。
3.2 根据风险评估结果(主要是严重性),筛选出初步的CQAs清单。此清单是动态的,会随着知识的增加而修订。
4、通过实验研究确认和优化
4.1 通过强制降解研究和结构-功能研究,为风险评估提供科学数据支持,验证初步识别的CQAs是否确实关键。
4.2 这些研究数据可能会调整之前的风险评估,可能会将某些属性从CQA清单中移除(如发现某个属性虽然容易变化,但对活性毫无影响),也可能增加新的CQA。
5、最终确定并在整个生命周期中维护
5.1 临床阶段:随着工艺放大和变更,以及人体临床试验数据的获得,对CQAs的理解会更加深入。例如,临床免疫原性数据可能会确认或推翻某个质量属性(如特定糖基化形式)的关键性。
5.2 商业化阶段:CQAs清单最终被确定,并写入药品的注册档案。
5.3 生命周期管理:即使产品上市后,随着新技术的出现或新的安全数据,CQAs清单也可能需要重新评估和更新。
CPPs的识别过程CPPs的识别是一个迭代的、多步骤的过程,贯穿于产品开发的整个生命周期。其典型流程如下:
1、定义CQA
基于目标产品质量概况(QTPP)和临床需求,由跨职能团队(包括研发、生产、质量、注册等)确定哪些质量属性是“关键”的(即CQA)。
2、工艺理解与参数列出
2.1 绘制详细的工艺流程图。
2.2 列出所有可能对产品质量产生影响的可控工艺参数(PP)和输入物料属性。
3、初步风险评估(筛选)
3.1 使用FMEA或因果矩阵等工具,进行初步风险评估。
3.2 基于先验知识和理论,筛选出那些可能对CQA有高影响的参数,即“潜在CPP”。其他参数被归类为非关键工艺参数。
4、实验研究(确认)
4.1 对初步筛选出的“潜在CPP”进行实验研究(通常使用DoE),以确认它们是否真的对CQA有显著且直接的影响。
4.2 通过实验数据,将“潜在CPP”分为两类:
确认的CPP:实验数据证明其变异对CQA有显著影响。
非关键PP:实验数据证明其在一定范围内的变异对CQA没有显著影响,可以降级。
5、建立控制策略
5.1 设定操作范围:基于实验数据确定参数的最佳设定点和可接受的操作范围。5.2 设定可接受范围:已验证的可接受范围,在此范围内操作能持续生产出符合质量要求的产品。
5.3 监控计划:明确如何在线或离线监控这些CPP,确保其始终处于受控状态。
6、持续验证和更新
6.1 在工艺性能确认(PPQ)和商业化生产过程中,持续监控CPPs和CQAs。
6.2 根据生产过程中积累的新数据,重新评估CPPs清单。必要时,可能会更新CPP。
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