生物制药4.0 ：浅析基于质量源于设计（QbD）的生物制药上游工艺开发
2025-09-30 来源:本站 点击次数:37
生物制药工艺正从传统的经验驱动、以终产品检验为核心的模式，向基于科学和风险的全面质量管理体系演进。质量源于设计（Quality by Design, QbD）作为生物工艺转变的核心引擎，其核心论点是产品质量必须通过设计内建于工艺，而非依赖于对成品的检验。本文将探讨QbD理念在生物制药上游工艺（细胞培养）开发中的关键要素、实施策略及其带来的变革性优势。
QbD理念概述
质量源于设计（Quality by Design, QbD）作为一种系统性的、科学的、风险为基础的药物开发方法，已成为全球药品监管机构（如FDA、EMA、ICH）倡导的先进理念。在ICH Q8（药物开发）、Q9（质量风险管理）和Q10（药品质量体系）指南的指导下，QbD的实施包含以下几个核心概念：
目标产品质量概况（QTPP）： 研发的起点，是对成品药质量特性的前瞻性总结，是工艺开发的“灯塔”。
关键质量属性（CQAs）： 来源于QTPP，是产品的物理、化学、生物或微生物特性，需在规定限度内以保证产品质量。
关键工艺参数（CPPs）： 对产品的CQAs有显著影响的工艺参数。其变异需控制在既定范围内，以确保工艺能持续生产出符合其质量要求的产品。
设计空间（Design Space）： CPPs的多维组合和交互作用，在此空间内操作能保证CQAs符合要求。在监管层面，在设计空间内的变更通常不被视为注册变更。
控制策略： 为确保工艺性能和产品质量而制定的一系列控制措施，包括对原料、CPPs、中间体及成品的控制。
工艺验证与持续改进： 通过持续工艺验证（CPV）监控工艺性能，实现生命周期管理。
对于结构复杂、工艺敏感的生物药，上游细胞培养过程是决定产品产量和质量的基石，因此成为实施QbD的首要环节。
QbD在上游工艺开发中的实施
上游工艺主要指细胞培养过程，包括细胞系构建、扩增、生产性培养等环节。随着QbD理念的实施，上游工艺的优化目标已从单纯的提升滴度，转变为在确保预定义产品质量的前提下实现工艺稳健性最大化。
上游工艺开发的起点是QTPP
对药品上市后需具备的质量特征的前瞻性总结，生物制药中QTPP包括效力、纯度、杂质谱、稳定性等。
定义上游工艺的CQAs
上游工艺不直接产生最终产品，但其产物——收获液的质量深刻影响下游纯化效率和最终产品质量。因此，上游工艺的CQAs通常与收获液的关键质量属性相关联。通过风险评估（如基于先验知识、文献和实验数据），判断哪些质量属性如果发生偏离，会对患者安全或药物疗效产生最大影响。
识别关键物料属性（CMAs）与关键工艺参数（CPPs）
通过风险评估工具系统性地识别可能影响CQAs的所有因素。
建立设计空间
通过实验设计（DoE）方法，研究多个CPPs对多个CQAs的影响及其交互作用。
方法： 采用多元线性回归、响应面法等统计工具，建立数学模型，预测不同工艺参数组合下的产品质量输出。
结果： 确定一个或多个CPPs的操作范围，在此范围内操作能确保CQAs始终达标，这个多维的操作范围即为该工艺步骤的设计空间。
制定控制策略
基于设计空间，制定上游工艺的控制策略：
前馈控制： 严格控制CMAs，如使用经过认证的培养基和细胞库。
在线/旁线控制： 对CPPs进行实时监控和自动反馈控制。
过程分析技术（PAT）的应用： 利用在线传感器（如拉曼光谱）实时监测关键过程变量（如活细胞密度、代谢物浓度），实现从固定参数控制到基于实时反馈的灵活控制，使工艺更具适应性。
程序控制： 定义明确的补料、诱导等操作程序和时间点。
Akwa®Raman在线拉曼分析仪能够非侵入性地实时监测培养基中葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺等多种代谢物浓度以及活细胞密度，已成为上游工艺监控的强大工具。
持续验证和更新
在商业化生产过程中，持续监控CPPs和CQAs；根据生产过程中积累的新数据，重新评估CPPs清单。必要时，可能会更新CPP。
QbD实施优势
QbD理念倡导通过系统性的前期开发，将产品质量控制从被动检验转变为主动设计，实现在研发源头构建高质量，显著降低生产风险，提升工艺效率，保障药品安全有效。
基于QbD的生物制药上游工艺开发代表了一种更科学、更可靠的生产方式，不仅显著提升了工艺的稳健性和产品质量的一致性，还为监管机构和企业带来了前所未有的生产灵活性。随着连续制造和AI技术的成熟，QbD理念将进一步深化，推动生物制药生产进入一个更加智能化、精准化的新时代。
QbD理念概述
质量源于设计（Quality by Design, QbD）作为一种系统性的、科学的、风险为基础的药物开发方法，已成为全球药品监管机构（如FDA、EMA、ICH）倡导的先进理念。在ICH Q8（药物开发）、Q9（质量风险管理）和Q10（药品质量体系）指南的指导下，QbD的实施包含以下几个核心概念：
目标产品质量概况（QTPP）： 研发的起点，是对成品药质量特性的前瞻性总结，是工艺开发的“灯塔”。
关键质量属性（CQAs）： 来源于QTPP，是产品的物理、化学、生物或微生物特性，需在规定限度内以保证产品质量。
关键工艺参数（CPPs）： 对产品的CQAs有显著影响的工艺参数。其变异需控制在既定范围内，以确保工艺能持续生产出符合其质量要求的产品。
设计空间（Design Space）： CPPs的多维组合和交互作用，在此空间内操作能保证CQAs符合要求。在监管层面，在设计空间内的变更通常不被视为注册变更。
控制策略： 为确保工艺性能和产品质量而制定的一系列控制措施，包括对原料、CPPs、中间体及成品的控制。
工艺验证与持续改进： 通过持续工艺验证（CPV）监控工艺性能，实现生命周期管理。
QbD在上游工艺开发中的实施
上游工艺主要指细胞培养过程，包括细胞系构建、扩增、生产性培养等环节。随着QbD理念的实施，上游工艺的优化目标已从单纯的提升滴度，转变为在确保预定义产品质量的前提下实现工艺稳健性最大化。
上游工艺开发的起点是QTPP
对药品上市后需具备的质量特征的前瞻性总结，生物制药中QTPP包括效力、纯度、杂质谱、稳定性等。
定义上游工艺的CQAs
上游工艺不直接产生最终产品，但其产物——收获液的质量深刻影响下游纯化效率和最终产品质量。因此，上游工艺的CQAs通常与收获液的关键质量属性相关联。通过风险评估（如基于先验知识、文献和实验数据），判断哪些质量属性如果发生偏离，会对患者安全或药物疗效产生最大影响。
识别关键物料属性（CMAs）与关键工艺参数（CPPs）
通过风险评估工具系统性地识别可能影响CQAs的所有因素。
建立设计空间
通过实验设计（DoE）方法，研究多个CPPs对多个CQAs的影响及其交互作用。
方法： 采用多元线性回归、响应面法等统计工具，建立数学模型，预测不同工艺参数组合下的产品质量输出。
结果： 确定一个或多个CPPs的操作范围，在此范围内操作能确保CQAs始终达标，这个多维的操作范围即为该工艺步骤的设计空间。
制定控制策略
基于设计空间，制定上游工艺的控制策略：
前馈控制： 严格控制CMAs，如使用经过认证的培养基和细胞库。
在线/旁线控制： 对CPPs进行实时监控和自动反馈控制。
过程分析技术（PAT）的应用： 利用在线传感器（如拉曼光谱）实时监测关键过程变量（如活细胞密度、代谢物浓度），实现从固定参数控制到基于实时反馈的灵活控制，使工艺更具适应性。
程序控制： 定义明确的补料、诱导等操作程序和时间点。
Akwa®Raman在线拉曼分析仪能够非侵入性地实时监测培养基中葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺等多种代谢物浓度以及活细胞密度，已成为上游工艺监控的强大工具。
持续验证和更新
在商业化生产过程中，持续监控CPPs和CQAs；根据生产过程中积累的新数据，重新评估CPPs清单。必要时，可能会更新CPP。
QbD实施优势
QbD理念倡导通过系统性的前期开发，将产品质量控制从被动检验转变为主动设计，实现在研发源头构建高质量，显著降低生产风险，提升工艺效率，保障药品安全有效。
基于QbD的生物制药上游工艺开发代表了一种更科学、更可靠的生产方式，不仅显著提升了工艺的稳健性和产品质量的一致性，还为监管机构和企业带来了前所未有的生产灵活性。随着连续制造和AI技术的成熟，QbD理念将进一步深化，推动生物制药生产进入一个更加智能化、精准化的新时代。
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