文章来源公众号：药蛋        作者：王正华

前期我们汇总了mRNA技术平台的传染性病原疫苗mRNA药物临床管线—传染性病原疫苗和非病毒性的肿瘤疫苗mRNA药物临床管线—非病毒性肿瘤疫苗的临床进展，今天我们继续讨论哪些治疗性的病毒性的肿瘤疫苗，按目前临床进展来说，以HPV、EBV和HBV三种病毒疫苗推进速度相对较快。

人乳头瘤病毒（HPV）感染，是诱导子宫颈癌前病变和宫颈癌的重要原因，宫颈癌在全球女性癌症发病率中位居第四，HPV感染还与肛门癌、口咽癌等多种癌症相关，目前市场上已有的HPV疫苗多为预防性疫苗，通过刺激人体产生中和抗体来预防相关型别HPV感染引发的疾病或持续感染，但针对HPV感染者是否也有预防疾病的效果不清楚。全球有大量人群处于HPV感染状态，仅靠预防性疫苗无法完全清除HPV感染，部分高危型HPV感染可导致持续性病变甚至癌变。对于这些感染者，治疗性疫苗有望通过激活免疫系统特别是细胞免疫来清除持续感染细胞的病毒，阻止病情进展。

在全球范围内，目前已经鉴定分类的HPV基因型有200多种，根据危险程度划为高风险HPV（HR-HPV）或低风险HPV（LR-HPV），其中HPV 16、18、31、33、35、45、52和58基因型与侵袭性宫颈癌有关，而且，HPV基因型在不同地区分布存在显著差异。研究发现HPV E6和E7是最主要的致癌蛋白，是治疗性HPV疫苗研发的理想靶点。而在感染初期和宫颈上皮瘤发生的早期E6和E7的表达被E2蛋白抑制，相反，E2蛋白作为主要调控蛋白表达稳定且丰度较高。当病毒DNA整合到宿主细胞基因组后，E2退化缺失导致E6、E7基因的表达量上升，进而可能促进HPV的癌病发展，目前处于临床试验中的治疗性HPV疫苗几乎全部以HPV 16、18型的E6、E7基因为靶点，这些候选疫苗包含了多种不同技术路线，比如蛋白、病毒载体、核酸等。前段时间（8月14日），FDA批准了首个治疗性HPV疫苗Papzimeos（PRGN-2012）上市，用于治疗由HPV 6型或11型感染引起的复发性呼吸道乳头状瘤病，该疫苗采用来自黑猩猩的复制缺陷型腺病毒Adv载体。下表则汇总了临床试验阶段利用mRNA平台开发的HPV治疗性疫苗。

BioNTech开发的HPV疫苗BNT113包含了HPV 16型的E6和E7蛋白抗原mRNA，并使用BioNTech特有的LPX静脉注射递送系统开发的HPV治疗性疫苗。该疫苗最早在2017年开始了临床试验（NCT03418480），在2022年和2024年的ESMO大会上BioNTech先后公开了BNT113联合PD-1抗体帕博利珠单抗治疗HPV16阳性、PD-L1表达阳性、不可切除的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的临床试验药效和安全性数据（NCT04534205），初步数据显示治疗方案药效良好，BNT113耐受性良好，目前Ph2/3期试验还在进行中。

国内企业目前进入临床阶段的HPV mRNA疫苗已有8款，基本都是针对HPV 16型的E6和E7抗原，其中仁景、石药和阿法纳引入了HPV 18型。仁景生物和协和医学院共同开发的HPV治疗型疫苗mHTV-03E2（RG002）包括了HPV16/18型的6个抗原，该疫苗不仅仅以E6/E7两个蛋白为抗原，同时引入了E2蛋白的抗原设计（DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.04.036），2023年，RG002获得FDA批准临床试验，用于治疗HPV 16/18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（NCT06273553），成为全球首个获批开展该适应症临床试验的mRNA-LNP治疗性疫苗。TI-0093是圆因生物开发的一种基于环状RNA（CircRNA）的治疗性疫苗，2025年6月6日，该疫苗IND申请获CDE受理，临床拟用于治疗HPV16阳性的晚期复发或转移性实体瘤。另外，艾博生物开发的ABO2101和复诺健开发M22H04（DOI:10.1111/imm.13777，DOI:10.1016/j.celrep.2025.115745)目前也都处于临床前研究中。

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）是一种常见的疱疹病毒，人群中感染率超过90%，EBV与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤，以及多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和干燥综合征等自身免疫性疾病高度相关。EBV通过体液传播，通常在童年、青少年时首次感染后终生存留在体内，进而可能导致各类肿瘤或自身免疫疾病的发生。目前EBV感染治疗方法有限且副作用大，诊治难度大，因此针对EBV病毒开发更具安全有效的疫苗非常必要。机体感染EBV后通过感染的B细胞进行扩散并定值于淋巴系统中，被EBV感染的B细胞可选择性地表达6种EBV潜隐蛋白，分别别为EBV核蛋白（EBNAs）和潜隐膜蛋白（LMP）。根据EBV潜隐蛋白的表达程度进行病情分类，I型潜隐疾病的典型代表Burkitt淋巴瘤（BL）；II型潜隐疾病代表鼻咽癌（NPC）和霍奇金淋巴瘤（HL）。在传染性单核细胞增多症（IM)、移植后淋巴增生性疾病（PTLD）和X-连锁淋巴组织增生性疾病（XLP）中能观察到所有潜隐蛋白表达。鼻咽癌在中国南部和东南亚的许多地区都比较常见，针对EBV开发的NPC疫苗也可能同样适用于HL。

mRNA-1189和mRNA-1195均是Moderna针对EBV开发的候选疫苗。mRNA-1189旨在预防EBV激发的传染性单核细胞增多症，并且潜在预防EBV感染。mRNA-1189编码4种EBV病毒衣壳蛋白抗原（gH，gL，gp42，gp220），用于预防EBV激发的传染性单核细胞增多症和潜在的EBV感染。mRNA-1195则是在mRNA-1189的基础上增加了潜伏感染的抗原设计，用于预防多发性硬化症和淋巴组织增生疾病。mRNA-1189的临床试验1/2期（NCT05164094）中期数据显示，疫苗接种者体内产生的糖蛋白抗原特异性抗体水平高于自然感染者，3次免疫后B细胞中抗体水平增加，与安慰剂相比，接种mRNA-1189的受试者唾液中的病毒水平明显下降。目前，mRNA-1195正在分别针对EBV感染（NCT05831111）和多发性硬化症（NCT06735248）开展相应的临床试验研究。

威斯津生物开发的WGc-043则是针对EBV阳性肿瘤的开发的治疗性疫苗。2024年5月，WGc-043 IND申请获得了美国FDA批准，这是首个获批的针对EBV相关的mRNA治疗性癌症疫苗。同年8月，又获得中国CDE的临床试验批准。WGc-043获批的适应症包含经过二线系统治疗的EB病毒阳性晚期实体瘤成人患者（NCT07028047）和复发或难治性的病毒性阳性血液瘤成人患者（NCT06788600）两种。此前，WGc-043已完成了针对鼻咽癌和自然杀伤T细胞淋巴瘤两个适应症的临床试验研究（NCT05714748），入组了12例年龄≥18岁的EBV阳性复发性或转移性鼻咽癌患者，入组患者分别接受三个不同剂量（25μg、50μg、100μg）WGc-043疫苗治疗。结果（DOI:10.1200/jco.2024.42.23_suppl.139）显示，66.7%（8/12）的患者在治疗后产生了针对EBV相关抗原的强烈特异性免疫反应，且91.7%的患者血浆EBV DNA水平显著降低，5名患者病情稳定，2名患者部分缓解，疾病控制率DCR达66.67%，客观缓释率ORR为16.67%。总体而言，WGc-043疫苗在治疗EBV相关癌症方面表现出一定的潜力。​

HBV

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症疾病。CHB进一步演化会为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等疾病。根据WHO报告，全球有超过2.57亿人慢性感染，每年有数十万人死于该病毒，我国是HBV高发国家。乙肝治疗目标有完全治愈（病毒学治愈）和临床治愈（功能性/免疫学治愈），目前功能性治愈仍是乙肝的理想治疗目标，也就是有限疗程内清除血清乙肝表面抗原（HBsAg）。现有的临床CHB治疗手段主要是基于核苷药物和IFN-α的组合治疗，该类药物主要目标是最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少并发症的发生，但无法实现病毒完全清除。针对乙肝的治疗，目前也有不少小核酸药物在临床研究中（这个后期准备专题讲讲）。相比使用药物，针对乙肝病毒开发治疗性的疫苗也是一种策略，目前已有多篇文章报道了使用mRNA-LNP疫苗来治疗慢性乙型肝炎（DOI:10.1038/s41541-024-00813-3； DOI:10.1128/mbio.01612-22）。但利用mRNA技术开发HBV疫苗仍有一定的局限性，比如HBV DNA可能会整合到基因组中，而且HBV的遗传异质性等问题都可能制约mRNA疫苗的开发（DOI:10.1186/s12575-025-00269-2）。WGc-0201是一款由威斯津生物开发用于慢性乙型肝炎治疗的mRNA疫苗，目前在ClinicalTrials网站有两项IIT研究登记，分别是针对HBV感染（NCT07051187）以及联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗Tislelizumab治疗肝细胞癌（HCC）（NCT07077369）两种适应症。