多模态成像突破：光学示踪技术揭示AD早期脑脊液异常机制
2025-09-18 来源:本站 点击次数:37本项重要研究由Byung Jo Choi、Ju Yeon Hong、Min Hee Park、Kang Ho Park、Wan Hui Han、Hee Ji Yoon、Hye Yoon Jung、Kyung Yeol Kim、Sun Ae Lee、Eun Young Lim、Jung Woo Hur、Im-Sook Song、So Yeon Jeon、Min-Koo Choi、Christina Christoffersen、Hee-Jin Kim、Seung Hyun Kim、Edward H. Schuchman、Jae-sung Bae与Hee Kyung Jin共同完成。研究成果以题为《HDL-bound S1P affects the subventricular niche and early neuropathological features of Alzheimer's disease》的论文形式，于2025年7月在《Nature Communications》期刊上在线发表。
重要发现
01血液ApoM-S1P复合物对V-SVZ神经干细胞池的维持作用
研究表明，ApoM缺失（Apom⁻/⁻）小鼠血液中S1P浓度显著降低，尤其在室下区（SVZ）细胞外液中S1P水平明显下降，而在海马、皮质等区域变化不显著。通过稳定同位素标记实验证实，ApoM-S1P复合物可跨越血脑屏障并优先积累于SVZ区域，其脑-血浆分配系数（Kp）为0.659，远高于其他脑区。这一分布特性与SVZ区域特有的血管结构密切相关，该结构允许血液源性因子更为高效地进入神经干细胞微环境。
借助免疫荧光染色与共聚焦显微镜技术，研究团队系统评估了SVZ区域中多种细胞标记物的表达情况。结果显示，Apom⁻/⁻小鼠中SOX2⁺GFAP⁺神经干细胞、MASH1⁺神经前体细胞以及DCX⁺新生神经元的数量均显著减少。此外，通过BrdU标记增殖实验并结合Ki67免疫染色，发现细胞增殖能力明显受损。进一步通过神经球形成实验表明，ApoM⁺HDL可促进神经球形成，而该效应可被抗S1P抗体阻断，说明S1P在介导神经干细胞自我更新中发挥关键作用。
03室管膜细胞极性与脑脊液流动的异常
研究采用全细胞膜片染色技术结合高分辨率共聚焦成像，对侧脑室壁室管膜细胞的基底体（BB）极性进行了细致分析。发现Apom⁻/⁻小鼠中BB斑块形态异常，长度-宽度比增加，角度分布离散，表明细胞极性丧失。扫描电镜结果进一步显示纤毛束方向紊乱。这些结构异常直接影响了脑脊液（CSF）流动功能：通过相位对比磁共振成像（MRI）量化脑脊液在导水管中的流速，发现Apom⁻/⁻小鼠CSF流动显著减缓；离体脑片视频显微分析也表明纤毛推动微珠的速度下降，最终导致侧脑室扩大，模拟了AD早期的脑室病理变化。
分子机制研究表明，SVZ神经干细胞中高度表达S1P受体1（S1PR1）。通过使用报告基因小鼠及细胞特异性基因敲除技术，发现缺失S1pr1基因会导致与Apom⁻/⁻小鼠类似的神经发生缺陷与室管膜极性丧失。从信号通路层面，ApoM⁺HDL可通过S1PR1激活下游ERK磷酸化，进而促进神经干细胞的自我更新；而使用受体拮抗剂W146、G蛋白抑制剂PTX或ERK抑制剂U0126均可阻断该效应。转录组分析提示，BMP2作为SVZ神经干细胞中受ApoM-S1P-S1PR1信号调控的关键分泌因子，其表达上调与室管膜细胞功能异常密切相关。
创新与亮点
01揭示了血液因子调控脑内成体神经发生的新机制
本研究首次系统阐明血液中的ApoM-S1P复合物可特异性作用于V-SVZ神经干细胞微环境，并通过S1PR1受体调控其自我更新能力与分泌特性，从而维持室管膜细胞结构与脑脊液动力学稳定。这一发现将外周系统与中枢神经干细胞生态位功能紧密联系，为理解体液因子在神经退行性疾病早期变化中的作用提供了新视角。
研究中综合运用了免疫荧光染色、共聚焦显微镜、扫描电镜、高速视频成像及MRI等多种成像与动态观测手段，从细胞、组织到活体水平全面评估了神经发生、细胞极性与脑脊液流动的变化。此外，通过条件性基因敲除小鼠模型（如S1pr1⁺GFAP、Nestin-CreERT2等）及病毒介导的细胞特异性基因操纵，精准解析了S1PR1在神经干细胞中的功能，凸显了现代基因编辑与成像技术在神经科学研究中的强大能力。
03为AD早期诊断与干预提供新的靶点与策略
本研究不仅发现血液ApoM-S1P水平在早期AD患者中显著降低，且其浓度与嗅觉辨别得分和脑室大小具显著相关性，因此该复合物有望成为AD早期诊断的血浆生物标志物。更突出的是，在APP/PS1 AD模型小鼠中提升ApoM-S1P水平可有效逆转V-SVZ区功能障碍及脑室扩大，提示了以该通路为靶点的治疗策略在AD早期干预中的潜在价值。
挑战与展望
本研究系统揭示了血液ApoM-S1P复合物通过作用于SVZ神经干细胞上的S1PR1受体，调控神经发生、室管膜细胞极性及脑脊液流动，进而维持嗅觉功能与脑室结构稳定的生物学机制。在AD早期患者及模型动物中均发现该复合物水平下降，且与疾病特征密切相关。这些发现不仅深化了对AD早期病理机制的理解，也为开发针对神经干细胞微环境及体液循环因素的早期干预策略提供了重要依据。
展望未来，进一步探索ApoM-S1P复合物在胶质细胞-血管单元中的作用、优化S1PR1激动剂的递送策略以及推动相关血液标志物进入临床验证，将有望开辟阿尔茨海默病防治的新途径。
论文信息声明：本文仅用作学术目的。
Choi BJ, Hong JY, Park MH, Park KH, Han WH, Yoon HJ, Jung HY, Kim KY, Lee SA, Lim EY, Hur JW, Song IS, Jeon SY, Choi MK, Christoffersen C, Kim HJ, Kim SH, Schuchman EH, Bae JS, Jin HK. HDL-bound S1P affects the subventricular niche and early neuropathological features of Alzheimer's disease. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5728.
DOI:10.1038/s41467-025-60750-0.