美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的发现，获得 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。

每天，我们的免疫系统都在抵御成千上万试图入侵身体的微生物。这些入侵者形态各异，许多甚至通过模仿人体细胞来“伪装”自己。那么，免疫系统是如何区分“敌我”，决定哪些目标需要攻击、哪些需要保护的呢？

这涉及到一种重要的免疫学概念——外周免疫耐受（Peripheral tolerance）。

免疫耐受是指机体对特定抗原（包括自身抗原与外源抗原）的免疫反应被抑制的一种状态——既要有效抵御病原体的侵袭，又要避免攻击自身组织。外周免疫耐受是继中枢耐受后的第二层机制，发生于周边免疫组织（即胸腺和骨髓以外），旨在将针对自体抗原又逃脱中枢耐受的T细胞与B细胞筛除，避免其导致自体免疫疾病。此外，外周性耐受亦可避免免疫系统对无害的过敏原起反应。

免疫耐受理论的发展历程
免疫耐受理论的发现与完善是一个漫长的过程。

1938年
Traub 将淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）接种至小鼠胚胎体内，发现这些小鼠可以终身携带病毒，并且在成年后再次感染同种病毒时无法产生中和抗体。

1945年
Owen 观察到具有不同遗传背景的双卵双胞胎拥有不同的血型抗原。然而，当这对双胞胎的胎盘血管系统相连、血液相互混合时，它们并不会发生免疫排斥反应，而是形成了一种自然的共生状态。出生后，每个双胞胎体内都同时存在来自另一方的不同血型红细胞，这种现象被称为嵌合体（chimerism）。

随后，Billingham 等人进一步发现：如果个体在胚胎期接触到自身特异性抗原，那么它们在出生后进行皮肤移植时不会发生排斥反应，因为在胚胎发育过程中已诱导出免疫耐受。

1957年
Burnet 等人提出，这种免疫耐受的形成与免疫系统早期发育阶段接触抗原所引起的反应性淋巴细胞的丧失或失活有关。基于这一认识，他们提出了著名的“克隆选择理论（clonal selection theory）”：机体内预先存在具有不同抗原识别受体的免疫细胞，不同抗原选择性地激活相应受体，从而诱导克隆性激活、增殖与分化，产生特异性免疫应答。而如果免疫系统在胚胎期暴露于抗原，则会导致相关克隆被删除或抑制，从而形成免疫耐受。

1959年
Lederberg 等人对克隆选择理论进行了完善，提出机体内携带抗原的免疫细胞在决定免疫耐受或免疫应答中起关键作用，这一结果取决于免疫细胞的成熟程度。

1960年
Sir Frank Macfarlane Burnet和Peter B. Medawar因“获得性免疫耐受的发现”而获得诺贝尔生理学或医学奖。Burnet后来修正了他的理论，加入了负选择，即通过从免疫库中去除不需要的T细胞来实现自身获得性免疫耐受（Burnet 1962; Burnet 1969）。

1964年
Mitchison发表了一项重要研究，他通过在成年小鼠中控制性地暴露抗原，成功诱导了免疫耐受，从而极大地推动了人们对免疫调控机制的理解。

1980年
Nossal 和 Pike向新生或妊娠期小鼠体内注射荧光素标记的人γ球蛋白（tolerogen），并在出生后1–6周检测脾脏中B细胞与耐受原之间的相互作用。结果表明，尽管高剂量和低剂量耐受原均能诱导B细胞功能抑制，但B细胞受体的亲和力并未受到影响。基于这一观察，Nossal 强调了克隆失能（clonal anergy） 概念的重要性。

到了 1995 年，坂口志文发表了一项 具有里程碑意义的研究。当时，许多研究者坚信免疫耐受仅源于胸腺中潜在有害免疫细胞被清除的过程，即“中枢耐受”。然而，坂口志文发现免疫系统的调控远比这复杂，他鉴定出一种此前未知的免疫细胞类型——调节性T细胞（Treg cells），它们在维持外周免疫耐受和防止过度免疫反应中发挥关键作用。
 

▲调节性T细胞（Tregs）抑制促炎反应的机制

1）通过释放穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzymes）诱导靶细胞进入凋亡途径。
2）Treg来源的CD25通过清除IL-2，导致CD4⁺/CD8⁺效应性T细胞的活化减少，从而诱导其凋亡。
3）Treg表面的CTLA-4与抗原呈递细胞（APCs）上的共刺激分子CD80/86相互作用，阻止APCs有效激活效应性T细胞。CTLA-4也可直接与效应性T细胞表面的CD80/86相互作用。
4）表达PD-1的Tregs可抑制自反应性及异源反应性B细胞对其他T细胞的刺激。
5）Treg表达的CD39将ATP转化为AMP，CD73进一步将AMP转化为腺苷（adenosine），从而抑制效应性T细胞的活性。
6）Tregs通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β来增强免疫抑制作用。

2001年，玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）作出了第二项关键发现——他们揭示了为何一种特定的小鼠品系极易罹患自身免疫病。研究表明，这种小鼠的一个名为 Foxp3 的基因存在突变。他们还进一步证明，人类该基因的突变会导致一种严重的自身免疫性疾病——IPEX综合征。
 

▲玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔的发现图源：©诺贝尔生理学或医学委员会

两年后，坂口志文将这些发现联系起来，证明 Foxp3 基因 控制着他在1995年发现的调节性T细胞（Regulatory T Cells, Tregs）的发育。它们负责监督其他免疫细胞，确保免疫系统对自身组织保持耐受。
 

▲调节性T细胞的作用。图源：©诺贝尔生理学或医学委员会

Treg细胞的特征与细微差别
当研究人员区分不同类型的T细胞时，通常会依据其表面所携带的蛋白质。辅助性T细胞（Helper T cells）可通过一种名为 CD4 的蛋白识别，杀伤性T细胞（Killer T cells）则以 CD8 为特征，而 Treg 细胞不仅表面带有CD4，还携带另一种名为 CD25 的蛋白。

▲坂口志文定义了一类新的T细胞。图源：©诺贝尔生理学或医学委员会

FOXP3 作为转录因子调控着大量基因的表达，这些基因决定了Treg细胞的发育及功能特性，包括其抑制能力。缺乏功能性Foxp3/FOXP3基因的小鼠和人类，如scurfy小鼠品系和临床上的IPEX综合征患者，会出现致命性的多器官自身免疫，凸显了Treg细胞在免疫调节中的基础性作用。

随着FOXP3的鉴定，研究者能够利用流式细胞术和遗传学工具精准地识别和研究Treg细胞。这一进展促进了其他 Treg 亚群的发现，例如外周诱导性Treg细胞（pTregs），它们在特定条件下于外周组织中发育。此外，通过提供适当的细胞因子刺激（通常为高剂量IL-2和TGFβ），可以在体外由常规CD4+ T细胞生成所谓的诱导性Treg细胞（iTregs）；然而，iTregs通常比胸腺来源的Treg细胞（tTregs）表达FOXP3更不稳定。

随着研究的深入，研究者发现人类 Treg 细胞比小鼠Treg细胞表现出更复杂的特性。例如，在活化的常规人CD4+ T细胞中也能检测到低水平的FOXP3表达（Gavin 等 2006；Walker 等 2003）。Treg细胞在胸腺中的选择机制，包括是否存在亲和力阈值决定T细胞是克隆性删除还是进入Treg细胞谱系，或是亲和力强度或其他环境因素影响选择结果，仍是研究热点（Cozzo Picca 等 2011；Lee 等 2012）。

临床上靶向Treg细胞的方法
Treg 细胞的功能涵盖了从维持自身耐受、防止自身免疫，到妊娠期防止胎儿排斥、控制慢性炎症，以及在感染性疾病中调节免疫反应以避免过度免疫反应造成的损害等多个方面。尽管Treg细胞疗法尚未进入临床应用，但已有多种调控其活性的策略正在研究中，包括：

• 体外扩增多克隆Treg细胞：例如通过IL-2刺激扩增，然后再回输至体内（Bender 等 2024）。
• 嵌合抗原受体Treg细胞（CAR-Tregs）：通过基因工程让Treg细胞表达由靶向抗体域组成的嵌合受体，旨在通过将调节活性定向到特定解剖部位来抑制炎症（Wardell 等 2025）。
• T细胞受体Treg细胞（TCR-Tregs）：基因工程使Treg细胞表达针对已知致病表位的特异性TCR，例如乳糜泻（Porret 等 2025）。
• 体内扩增Treg细胞：可使用低剂量IL-2或IL-2受体激动剂Rezpegaldesleukin。在一项随机对照试验中，Rezpegaldesleukin在中度至重度特应性皮炎患者中显示了疗效（Silverberg 等 2024）。
• 靶向肿瘤浸润Treg细胞的CCR8：CCR8在肿瘤浸润Treg细胞上的发现（Kidani 等 2022；Plitas 等 2016）促使开发单克隆抗体以靶向并清除肿瘤相关Treg细胞，目前临床试验正在进行中（Roider 等 2024；Wen 等 2025）。