文章来源公众号：生物快评            作者：sw​

Zelig Eshhar (Hebrew: זליג אשחר; February 25, 1941 – July 3, 2025)
Zelig Eshhar，是一名犹太人教授，他生前在以色列魏茨曼科学研究院（Weizmann Institute of Science）工作，今年6月3号去世。他出生在1941年2月25日出生于佩塔提克瓦（以色列中央的一座城市），在雷霍沃特长大学。他在纳哈尔部队服役后，加入亚德莫迪凯基布兹，成为一名养蜂人。他先后在耶路撒冷希伯来大学获得学士和硕士学位，并在魏茨曼科学研究所取得博士学位。

在20世纪80年代，T细胞如何被有效导向攻击肿瘤是一个巨大难题。当时的T细胞受体只能识别由主要组织相容性复合体呈递的抗原，而癌细胞经常通过下调MHC来逃避免疫监视。

在研究T细胞受体（TCR）的过程中，Eshhar发现B细胞产生的抗体和TCR结构相似，具有恒定区和可变区。抗体能够特异性识别抗原，TCR却只能识别MHC递呈的抗原片段。如果将抗体中的可变区移植到TCR的恒定区，就能够改变T细胞受体的抗原特异性，介导细胞杀伤作用。Zelig Eshhar设想创造一个全新的受体，它将抗体的特异性与T细胞的杀伤力结合起来。这个受体可以“忽略”MHC，直接识别肿瘤细胞表面的抗原。这个想法是具有非常大的创造性。

1989年：他的团队在《PNAS》上发表了里程碑式的论文，描述了如何构建这种“嵌合受体”。技术实现：他们将一个单链可变片段（源自一个能识别特定抗原的抗体的可变区）与T细胞受体的激活细胞内信号域CD3ζ 通过基因工程的方式“缝合”在一起。

他们成功证明了，表达这种嵌合受体的T细胞能够以MHC非依赖性的方式，特异性识别并杀伤表达相应靶抗原的靶细胞。这一发明，被称为“第一代CAR”，是CAR-T技术的原型机。

Zelig Eshhar的第一代CAR-T设计，从上图也可以看出来，面临了一个问题，即T细胞的活化强度低，IL2分泌量少、扩增不起来。

在这个专利中，Michel Sadelian发现含有CD28-CD3zeta胞内的CAR-T细胞遇到靶细胞后扩增明显提高。

这篇专利的权利要求第一条就要求了，嵌合T受体需要包括CD3zeta以及一个共刺激信号。

Michel Sadelian（生于1960年），目前是在纽约哥伦比亚大学的遗传工程师和细胞治疗学家。他现任哥伦比亚细胞工程与治疗计划（CICET）主任，同时兼任赫伯特·欧文综合癌症中心内哥伦比亚大学欧文医学中心癌症细胞治疗计划主任。

Michel Sadelian曾担任纪念斯隆·凯特琳癌症中心的史蒂夫与芭芭拉·弗里德曼讲席教授、细胞工程中心创始主任及基因转移与基因表达实验室负责人。他发明CAR-T CD28共刺激信号是在纪念斯隆·凯特琳癌症中心研发的。

同一年，2003年，来自圣裘德儿童研究医院的Dario.Campana博士开发了抗CD19嵌合抗原受体，该受体可用于治疗CD19阳性的B细胞癌，圣裘德儿童研究医院于2003年11月申请了专利US60/517507。

第二种则基于CD137（4-1BB）构建共刺激结构域，Dario.Campana教授则是在圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）工作时设计了4-1BB共刺激结构和aCD19-41BB-CD3z，也就是宾夕法尼亚大学在使用的CD19CAR结构。一般认为，CD28所传递的活化信号相较于CD137（4-1BB）更强，可使T细胞在较短时间内达到很高的杀伤活性。而CD137（4-1BB）所传递的活化信号则会更加持久。

因为二代CAR-T技术让CAR-T具有了临床价值，所以关于这个技术的专利有一场复杂的专利争夺案，可以参考《CAR-T专利争夺案》

早在在20世纪70-80年代，主流观点对利用免疫系统治疗晚期实体瘤持悲观态度。Steven A. Rosenberg博士是第一个用坚实的临床证据打破这一观念的人。他的团队发现并纯化了白细胞介素-2，这是一种能驱动T细胞生长和增殖的关键细胞因子。他们开发了淋巴因子激活的杀伤细胞疗法。方法是从患者体内提取淋巴细胞，在体外用高浓度的IL-2进行刺激和扩增，形成能非特异性杀伤肿瘤细胞的LAK细胞，然后将这些细胞回输到患者体内，并同时注射IL-2。在1985年，他在《新英格兰医学杂志》上发表论文，报道了使用体外IL2激活的细胞疗法治疗25名对其他疗法无反应的晚期癌症患者，其中11人的肿瘤显著缩小。这是人类历史上第一次证明，免疫细胞可以被提取、在体外扩增、再回输体内，并能够有效地缩小晚期转移性癌症肿瘤。虽然疗效有限且毒性较大，但它为整个过继性细胞疗法领域打开了大门。

Carl June是美国免疫学家和癌症研究员，以其在CAR-T细胞疗法领域的开创性工作而闻名。在2010年前后，虽然CAR-T的概念已被提出多年，但其在人体内的疗效和安全性仍是巨大未知数。Carl June宾夕法尼亚大学领导的团队，使用了由Michel Sadelian实验室设计的、包含4-1BB共刺激域的第二代抗CD19 CAR结构，治疗复发性、难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。2011年，他们治疗了首位儿童患者——艾米莉·怀特海德。当时她白血病晚期，所有疗法均已无效。在接受CTL019（后来成为Kymriah）治疗后，她经历了危及生命的细胞因子风暴，但最终奇迹般地获得了完全缓解，这项工作直接促成了全球首款CAR-T疗法——诺华的Kymriah于2017年获得美国FDA批准，标志着癌症治疗进入了全新的细胞免疫时代。

目前首位接受Kymriah的艾米莉·怀特海德距今已经无癌11年时间了。