白细胞介素-18（IL-18）的结构、功能及研究意义
2025-10-17 来源:本站 点击次数:541. IL-18的结构与活化
IL-18基因位于人11号染色体（小鼠9号），编码一个193个氨基酸、24 kDa的前体蛋白，无信号肽，主要在细胞质中表达。该前体称为pro-IL-18，本身无生物活性。多种炎症刺激（如TLR信号、DNA损伤）可诱导其转录与表达。成熟活性IL-18需经胞内半胱天冬酶1（caspase-1）切割：在NLRP3等炎症小体的作用下，caspase-1将pro-IL-18裂解为18 kDa的成熟IL-18。此外，非经典途径也能激活IL-18：例如，在Fas/FasL介导下caspase-8可加工IL-18，或中性粒细胞弹性蛋白酶3、杀伤性T细胞的granzyme B、肥大细胞的chymase等外源蛋白酶也能在胞外切割pro-IL-18。这些加工机制保证只有在炎症或细胞死亡信号出现时，才释放成熟IL-18发挥作用。
2. IL-18受体复合体与信号传导
IL-18通过膜表面的异源二聚体受体传递信号：IL-18Rα（配体结合链，又称IL-1Rrp）与IL-18Rβ（信号转导链，又称IL-1RAcP-like）共同组成IL-18受体复合物。两条受体链均包含细胞内TIR结构域，与Toll样受体类似。在IL-18结合IL-18Rα后，IL-18Rβ被招募形成高亲和力结合复合物，两个TIR域互相对接。该复合物迅速募集适配子MyD88，并依次吸引IRAK4、IRAK1/2和TRAF6形成Myddosome。随后TRAF6介导IκB激酶磷酸化，促使IκB降解，NF-κB亚单位（p65/p50）进入细胞核，诱导炎症基因转录。同时，IL-18信号激活MAPK通路（如JNK、ERK）和PI3K/AKT通路。这些信号最终上调IFN-γ、TNF-α、IL-1β等炎症介质，以及细胞黏附分子和化学趋化因子，从而放大免疫应答。
图 1. IL-18从生成到信号转导的示意图。IL-18以pro-形式产生，经炎症小体/半胱天冬酶1切割后成熟，结合IL-18Rα/β受体复合物，激活MyD88-IRAK-TRAF6介导的NF-κB和MAPK通路，最终促进多种促炎因子（如IFN-γ、TNF-α等）表达。
3. IL-18在免疫中的功能在先天免疫中，IL-18是重要的IFN-γ诱导因子。它常与IL-12或IL-15协同作用，显著激活NK细胞和巨噬细胞，提高其产生IFN-γ的能力。IL-18促进NK细胞增殖、存活和细胞毒活性，并可在IL-12和IL-15存在下产生类记忆NK细胞。此外，IL-18可以增强巨噬细胞的抗原提呈和炎症反应，帮助抵抗病毒和细菌感染。
在适应性免疫中，IL-18主要促进Th1型反应。在IL-12同在时，IL-18诱导CD4+ T细胞大量分泌IFN-γ并上调IL-12受体，从而放大Th1极化。值得注意的是，如果缺乏IL-12等信号，IL-18也可诱导T细胞产生少量IL-4和IL-13，参与Th2型炎症。总体而言，IL-18更倾向于增强Th1应答，而对Th2细胞作用较弱。此外，IL-18强烈增强细胞毒性：它可上调NK细胞和CD8+ T细胞表达穿孔素和Fas配体（FasL），提高对靶细胞的杀伤。例如，IL-18能诱导T细胞和NK细胞分泌FasL促进靶细胞凋亡]。通过这些机制，IL-18连接了先天和获得性免疫，对抗原清除和免疫监视发挥关键作用。
4. IL-18参与的主要疾病及机制IL-18介导的持续炎症与多种疾病密切相关。具体包括：
类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）: 在RA患者血清和滑膜液中IL-18水平显著升高，促进关节内IL-17、TNF-α等炎症因子产生，加重关节破坏。SLE患者也常见IL-18表达升高，与疾病活动度呈正相关。
炎症性肠病（IBD）: IL-18在Crohn病和溃疡性结肠炎中具有促炎作用。例证包括NLRC4基因获得性活化突变患者出现严重早发肠炎，伴随极高IL-18水平。给与重组IL-18结合蛋白后，小儿NLRC4相关肠炎症状明显缓解。Mendelian随机化研究表明，每增加一个IL-18的标准差，IBD的发病风险显著增加（OR≈1.2）。因此IL-18被认为是IBD发病的潜在驱动因子。
1型糖尿病（T1DM）: T1DM患者血清IL-18水平显著高于健康对照，胰岛组织中IL-18表达增强。IL-18可能参与自身免疫介导的β细胞损伤，并与血糖控制指标（如HbA1c）相关联，提示其在糖尿病自体免疫性病理中发挥作用。
成人Still氏病（AOSD）/系统性青少年关节炎（sJIA）: 这些属于巨噬细胞活化综合征（MAS）的疾病中，IL-18水平极高，可达正常值数十倍。研究发现，Still氏病患者血清中总IL-18和游离IL-18均明显升高，与铁蛋白水平高度相关。ROC曲线分析表明，总IL-18对Still氏病诊断具有良好敏感性和特异性（AUC≈0.91）。因此，IL-18可作为这类自身炎症病的诊断和活动性监测标志物。
动脉粥样硬化: IL-18在动脉粥样斑块中高表达，主要由巨噬细胞分泌，可通过诱导IFN-γ加剧血管内皮炎症。临床循证研究表明，血清IL-18水平与冠心病风险正相关。IL-18驱动的炎症会促进斑块不稳定，增加心血管事件风险。
以上疾病中，IL-18通过诱导IFN-γ、TNF-α等炎性因子，以及促进细胞毒性介质表达，共同加剧了组织损伤。IL-18在这些病理过程中的作用机制正在不断被揭示，提示其既是炎症标志物，也是潜在的治疗靶点。
5. IL-18的天然调控机制机体对IL-18活性的调节机制复杂。IL-18结合蛋白（IL-18BP）是一种分泌型天然拮抗剂，具有极高的IL-18亲和力，可捕获成熟IL-18，使其无法与受体结合。在生理条件下，IL-18BP调控IL-18介导的Th1反应，防止过度炎症。此外，IL-37作为另一IL-1家族的抗炎因子，可弱结合IL-18Rα，并招募孤儿受体IL-1R8（SIGIRR）形成三元复合物。该复合物无法招募IL-18Rβ，从而阻断IL-18的信号转导，同时激活下游的抗炎通路。这些负反馈机制（IL-18BP、IL-37/IL-1R8）共同确保IL-18在免疫反应中的平衡，维持机体的免疫稳态。
6. IL-18的生物标志物潜力
在IL-18参与的疾病中，其血清水平常用作诊断和预后指标。尤其是在Still氏病、sJIA等MAS相关疾病中，高IL-18是显著特征。研究发现Still氏病患者总IL-18和游离IL-18显著高于其他自身炎症病；IL-18可与铁蛋白等传统指标互补，用于鉴别诊断和评估治疗反应。类似地，IL-18在家族性地中海热（FMF）伴MAS患者中也高度升高。除自身炎症病外，IL-18在RA、SLE等自身免疫病中的水平与疾病活动度常呈正相关。综合来看，IL-18及其空泡结合蛋白（IL-18BP）水平的联用，在相关“IL-18病症”中可作为有价值的生物标志物。
7. IL-18为靶点的治疗研究进展
针对IL-18通路的治疗策略包括抑制IL-18的拮抗剂和增强IL-18活性的激动剂两大方向。目前最成功的抑制剂是重组IL-18BP（药物名Tadekinig alfa），它可以安全有效地中和过量IL-18。Tadekinig在IL-18过表达导致的先天性自体炎症病（如NLRC4突变型肠炎）中显示出救治效果，也在Still氏病和巨噬细胞活化综合征患者中具有一定疗效。该药物已获孤儿药资格，通过多项临床试验，且长期使用耐受性良好（无重大不良事件报告）。另一类策略是抗IL-18单抗，例如GSK1070806。该抗体已在临床试验中验证安全性，但在试验中未能显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。此外，也有研究使用IL-18BP作为“解药”来治疗CAR-T细胞相关的细胞因子风暴，以防控免疫失控反应。
增强IL-18活性的策略近年来也受到关注。研究者通过定向进化等手段，获得了对IL-18BP耐受的“脱偶联”IL-18突变体（DR-18）。DR-18保持对IL-18R的信号活性，但不被IL-18BP抑制，因而在肿瘤免疫模型中表现出强大的抗肿瘤效果：它促进多功能效应性CD8+ T细胞扩增，减少耗竭性T细胞，并增强NK细胞活性，有效抑制PD-1抑制剂无效的肿瘤生长。此外，IL-18也可作为细胞免疫疗法的辅佐因子。例如在CAR-T细胞疗法研究中，引入IL-18可增强CAR-T的增殖和细胞毒作用，从而提高实体瘤的治疗效果。未来研究可在IL-18基础上开发多联细胞因子融合蛋白、改造IL-18稳定性和半衰期等新策略，以进一步提升其治疗潜力。
8. 总结与展望IL-18在免疫调节和病理炎症中发挥双刃剑作用，是多种自身炎症和自身免疫疾病的关键介质。尽管针对IL-18的生物制剂（如IL-18BP、抗体）已进入临床试验，但其单一疗效往往有限，这与炎症通路的多重冗余和患者个体差异有关。未来需要更深入研究IL-18与其他免疫因子的交互关系，探索组合疗法与精准医疗策略。随着对IL-18信号传导和自然调控机制的认识不断深入，以及基因工程技术的发展，针对IL-18的调节剂将更加多样和有效。这些进展有望推动新型炎症和自身免疫病的诊疗方法开发。
参考文献:
1. Ihim SA, Abubakar SD, Zian Z, et al. Interleukin-18 cytokine in immunity, inflammation, and autoimmunity: Biological role in induction, regulation, and treatment. Front Immunol. 2022;13:919973. Published 2022 Aug 11. doi:10.3389/fimmu.2022.919973
2. Rex DAB, Agarwal N, Prasad TSK, Kandasamy RK, Subbannayya Y, Pinto SM. A comprehensive pathway map of IL-18-mediated signalling. J Cell Commun Signal. 2020;14(2):257-266. doi:10.1007/s12079-019-00544-4
3. Mokry LE, Zhou S, Guo C, et al. Interleukin-18 as a drug repositioning opportunity for inflammatory bowel disease: A Mendelian randomization study. Sci Rep. 2019;9(1):9386. Published 2019 Jun 28. doi:10.1038/s41598-019-45747-2
4. Harms RZ, Yarde DN, Guinn Z, et al. Increased expression of IL-18 in the serum and islets of type 1 diabetics. Mol Immunol. 2015;64(2):306-312. doi:10.1016/j.molimm.2014.12.012
5. Baggio C, Bindoli S, Guidea I, Doria A, Oliviero F, Sfriso P. IL-18 in Autoinflammatory Diseases: Focus on Adult Onset Still Disease and Macrophages Activation Syndrome. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11125. Published 2023 Jul 5. doi:10.3390/ijms241311125
6. Girard-Guyonvarc'h C, Rodriguez E, Mueller YM, et al. Elevated serum levels of interleukin-18 discriminate Still's disease from other autoinflammatory conditions: results from the European ImmunAID cohort. RMD Open. 2025;11(2):e005388. Published 2025 May 7. doi:10.1136/rmdopen-2024-005388
7. Novick D. IL-18 and IL-18BP: A Unique Dyad in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2024;25(24):13505. Published 2024 Dec 17. doi:10.3390/ijms252413505
8. Zhou T, Damsky W, Weizman OE, et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. Nature. 2020;583(7817):609-614. doi:10.1038/s41586-020-2422-6