T细胞融合脂质体赋予过继性T细胞免疫功能以增强实体瘤治疗效果的研究
2025-10-17 来源:iNature 点击次数:73文章来源公众号：iNature 作者：iNature
过继性T细胞疗法在部分血液系统肿瘤中已取得显著成效，但针对实体瘤的疗效仍受多重免疫学挑战限制，如T细胞肿瘤浸润不足、肿瘤细胞免疫耐受及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等问题。2025 年 10 月 7 日，中山大学李明强、陶玉和吉林大学姚浩琛共同通讯在Advanced Materials在线发表题为“Immuno-Packed T-Cell-Fusogenic Liposome Empowers Adoptive T Cell Therapy for Solid Tumor Treatment”的研究论文。该研究报道了一种一步式细胞工程策略，通过“免疫包裹型T细胞融合脂质体（IMPACTFUL）”增强实体瘤的T细胞治疗效果。借助膜融合作用，IMPACTFUL可同时实现两项功能：一是在治疗性T细胞表面修饰DPPA肽，二是将载有白细胞介素-12（IL-12）mRNA的磁性纳米颗粒（MNP/IL-12）递送至T细胞胞质内。
其中，MNP/IL-12的内化使T细胞具备两大优势：在外部磁场作用下高效靶向肿瘤，同时通过表达IL-12逆转肿瘤微环境；而T细胞表面呈现的DPPA肽则能通过PD-L1checkpoint阻断（免疫检查点阻断），帮助T细胞突破肿瘤细胞的免疫耐受。在小鼠实体瘤模型中，经IMPACTFUL改造的T细胞展现出更优的肿瘤浸润能力，能有效抵抗T细胞耗竭，并诱导形成更利于抗肿瘤的促炎型肿瘤微环境。与未修饰T细胞相比，其对肿瘤生长的抑制效果显著增强。综上，IMPACTFUL可通过一步操作赋予T细胞多种互补功能，从而强化过继性T细胞疗法的疗效。该策略为提升T细胞疗法对实体瘤的治疗效果提供了多功能平台，有望推动其向临床转化的进程。
过继性T细胞输注疗法通过提取患者来源的T细胞、进行体外工程改造与扩增，再回输至患者体内，已在部分血液系统肿瘤治疗中展现出优势，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的效果尤为显著。然而，该疗法针对实体瘤的疗效仍不尽人意，主要受T细胞向肿瘤组织浸润不足、肿瘤细胞诱导的免疫耐受以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的制约。过继转移的T细胞的有效浸润受到血管内皮屏障和T细胞上缺乏粘附分子的阻碍，即便T细胞成功浸润，肿瘤细胞通过上调免疫检查点蛋白等逃避免疫识别的机制，也会削弱T细胞的杀伤效力。此外，肿瘤微环境中普遍存在的免疫抑制性细胞因子与调节性免疫细胞，也会抑制回输T细胞的活化与增殖。因此，亟需一种能为T细胞赋予多重功能、同步解决上述问题的T细胞工程策略，以提升实体瘤治疗效果。
近年来，研究人员已开发出多种为过继性T细胞赋予特定功能的策略，用于实体瘤治疗。如将磁性纳米颗粒（MNP）导入T细胞后，可在外部磁场引导下促进T细胞向实体瘤内浸润，或通过肽、适配体等分子对T细胞表面进行修饰，使其能靶向肿瘤相关免疫检查点，主动识别并对抗肿瘤细胞的免疫耐受机制。此外，还可通过核酸载体改造T细胞，使其表达促炎细胞因子，通过抑制免疫抑制性细胞因子功能、招募抗肿瘤免疫细胞、减少调节性免疫细胞数量，缓解肿瘤微环境的免疫抑制状态。然而，这些策略均聚焦于单一功能，仅能为T细胞赋予某一种能力，无法同时应对实体瘤带来的复杂挑战。构建兼具高效肿瘤浸润、突破免疫耐受、逆转免疫抑制微环境三重功能的多能T细胞，已成为重要研究目标。由于单一T细胞内不同改造靶点的亚细胞定位存在差异，现有工程改造过程耗时费力，严重阻碍了多能T细胞的开发。因此，迫切需要建立一个集成化T细胞工程平台，实现对T细胞内不同亚细胞区域多个靶点的同步修饰，从而赋予其全面抗肿瘤功能。
图1 免疫包裹型T细胞融合脂质体改造过继性T细胞的流程及作用机制示意图（摘自Advanced Materials）
近期，该团队报道了一种基于膜融合的一步式细胞工程策略，可用于构建多能细胞。该策略采用核-壳结构的融合性脂质体，这类脂质体能够与细胞质膜发生融合。融合过程中，脂质体的脂质壳层会整合到细胞膜中，同时将其核心内容物递送至细胞质内。借助脂质体核、壳组分的独特分布特性，这种融合性脂质体可简化对不同亚细胞定位靶点的改造流程，有望高效构建多能T细胞。
该研究开发了一种“免疫包裹型T细胞融合脂质体（IMPACTFUL）”，用于构建兼具高效肿瘤浸润、突破肿瘤免疫耐受、调控免疫抑制微环境功能的多能T细胞。该IMPACTFUL系统由两部分构成：一是修饰有DPPA肽的融合性脂质层，二是由聚乙烯亚胺包覆的磁性纳米颗粒（MNP-PEI）与白细胞介素-12（IL-12）mRNA形成的核心（MNP/IL-12）。当IMPACTFUL与T细胞膜融合后，修饰有DPPA肽的脂质层会锚定在T细胞表面，同时MNP/IL-12核心会被释放到T细胞胞质中，形成经IMPACTFUL改造的T细胞（IMPACTFUL@T细胞）。回输体内后，IMPACTFUL@T细胞可借助胞内磁性纳米颗粒，在外部磁场引导下向肿瘤区域富集。随后，其表面呈现的DPPA主动靶向肽能阻断肿瘤细胞表面的PD-L1免疫检查点，增强T细胞的细胞毒性。同时，IMPACTFUL@T细胞表达的IL-12可逆转免疫抑制性肿瘤微环境，激活肿瘤浸润免疫细胞的抗肿瘤免疫功能。在B16F10荷瘤小鼠模型中，经IMPACTFUL改造的多能T细胞可使肿瘤生长显著延缓82.3%；与抗PD-1疗法联合使用时，还能产生协同抗肿瘤效果。综上，IMPACTFUL有望成为优化T细胞改造的集成化平台，进而提升免疫疗法对实体瘤的治疗效果。
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