综述分享：从分布、毒性与免疫三方面深入解析ADC的核心作用机制
2025-12-04 来源:Glyco-lmmuology 点击次数:31文章来源公众号：Glyco-lmmuology 作者：Bicycle
今天给大家介绍密歇根大学Greg M. Thurber等人等人刚刚发表在Nature Reviews Cancer上的综述，该综述从分布、毒性与免疫三方面深入解析了 ADC 的核心作用机制，并总结影响疗效与安全性的关键分子因素。文章指出合理优化 ADC 结构并结合免疫治疗，是推动 ADC 临床效果持续提升的关键路径。
全文速览：
经过数十年的投入，抗体–药物偶联物（ADCs）终于展现其潜力，其特征包括不断增加的临床批准数量、更早治疗线中的应用，以及与包括免疫治疗在内的联合用药整合。这些进展推动了新 ADC 的开发以及已获批 ADC 在临床实践中的拓展应用。ADC 的设计十分复杂，由多个分子组成，这些分子与肿瘤以及宿主组织微环境发生相互作用。本综述探讨影响 ADC 疗效和毒性的分子与免疫学因素。描述 ADC的分子组成如何决定其在全身、组织和细胞层面的分布，而这些分布最终决定治疗效果。这些相互作用同时决定毒性特征并限制最大给药剂量。最后讨论 ADC 治疗对免疫细胞的影响，强调免疫原性细胞死亡、树突状细胞等免疫细胞的激活以及抗体–Fc 相互作用各自独立却又相互关联的作用。这些机制对于提升超过毒素直接细胞毒作用之外的疗效至关重要。通过提供 ADC 复杂相互作用的洞见，本综述旨在为联合治疗的合理设计提供参考，并指导下一代具临床效果的 ADC的研发。
综述详解：
从分子设计到免疫激活，ADC 如何重塑肿瘤治疗版图？
过去十几年，抗体–药物偶联物（antibody–drug conjugates，ADCs） 已经从“概念很美”的实验室产物，变成了实实在在改变临床实践的一类新药物。无论是 HER2 靶向的 德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan），还是靶向 nectin-4 的 恩福妥昔单抗（enfortumab vedotin），都在多种实体瘤中打出了“漂亮一仗”，甚至有的已经走到了一线治疗、联合免疫治疗的舞台中央。
但问题是：看起来就是“抗体＋化疗药”的 ADC，为什么设计起来这么难、毒性这么微妙、还能和免疫系统“打配合”？这篇综述型推文，就带大家从三个层面拆解 ADC 的“隐形力量”：
① 在体内怎么走（分布与药代）
② 在哪里开炮（毒性从哪来）
③ 怎么撬动免疫系统（免疫调节与联合 ICI）
从血管到肿瘤：ADC 是怎么“走到战场”的？
几乎所有已上市的 ADC 都是静脉给药。从打进血管那一刻起，它要经历几道关键流程：
在血液循环中分布
穿出血管，进入肿瘤组织
在肿瘤微环境中扩散
结合肿瘤细胞表面抗原并被内吞
在溶酶体等细胞器内切断连接子，释放小分子毒素
毒素进入细胞质或细胞核，杀伤细胞
每一关如果卡住，都会直接影响疗效。
由于抗体很大（~150 kDa），payload 很小（~0.5 kDa），ADC 在体内更像“抗体”，而不是小分子药。这带来几个特点：循环时间长：半衰期可达数天甚至更长；分布更偏向血管丰富组织，且与 FcRn、FcγR 等受体的相互作用会显著影响其摄取与清除；对肿瘤来说，“能不能进来” 和 “能不能走得够深” 是关键难点。
DAR、连接子与“渗透 vs 毒性”的平衡
ADCs 设计中的经典难题，是控制 DAR（drug–to–antibody ratio，平均每个抗体接了几个毒素）：
DAR 太低：杀伤力不够
DAR 太高：分子整体变得更疏水，更易被非特异性内吞，清除加快、毒性上升、安全窗变窄
因此，很多临床 ADC 选择 DAR ≈ 4 的折中方案，再通过连接子的亲水性、位点特异性偶联来微调药代和稳定性。
进入肿瘤之后，另一个关键就是：抗体剂量够不够多，能不能“打穿”血管周围，深入肿瘤内部？普通单抗可以用到很高剂量，靠“堆量”提升组织渗透；但 ADC 被 payload 毒性“卡脖子”，剂量上不去，就意味着肿瘤里真正被覆盖到的区域有限——这也是很多实体瘤 ADC 疗效不如想象强劲的根本原因之一。
ADCs毒性从哪来？“靶向”不等于“不毒”
一个经常被忽略的事实是：绝大部分给进去的 ADC，其实没有去肿瘤，而是在健康组织里被吃掉和代谢掉了——有估计甚至超过 99%。
这也就意味着：ADC 的毒性，本质上是“payload 在错的地方释放了”。1. 靶向毒性：靶标“不干净”，后果很现实。所谓 on-target, off-tumour toxicity，就是靶标在正常组织也有表达，于是 ADC“认错人但方式是对的”。
经典例子包括：曲妥珠单抗及其 ADC 的心脏毒性：HER2 在部分心肌细胞有表达，抗体–HER2 相互作用可能参与损伤。恩福妥昔单抗引起的味觉异常（苦味、味觉减退）：nectin-4 在唾液腺有表达，这一副作用在同样用 MMAE 的其他 ADC 上并不常见，进一步提示是靶点导致。
glembatumumab vedotin 导致的严重皮疹：靶标 GPNMB 在皮肤表达，皮疹被认为是典型的靶向相关毒性。
随着连接子更稳定、payload 更高效，靶点在正常组织中的表达就会被“放大”出来，设计靶标时就不能只看“肿瘤高表达”，还要仔细问一句：“正常组织里有没有、多少？”
有意思的是，当研究者对比了上百个临床 ADC 试验数据发现：用同一类 payload 的 ADC，毒性谱非常相似，与靶点是谁关系不大。
例如：所有用 MMAE 的 ADC，DLT 里都会看到骨髓抑制；感染/脓毒症；外周神经病变。用 DM1 的 ADC，则常见3/4 级血小板减少；肝毒性。MMAF、DM4 这一类 payload，则几乎都伴随 显著眼毒性。PBD 类 ADC：肝酶升高、骨髓抑制、血管渗漏等非常“稳”，这说明：毒性往往是“payload 驱动”的，而不完全取决于抗体去哪儿。造成脱靶递送的原因包括：非特异性内吞（疏水性高、正电荷强的 ADC 更容易被细胞膜吸进去）；与 FcγR 的结合，被巨噬细胞、巨核细胞等大量摄取；MR 等受体介导的肝窦状内皮细胞摄取；连接子在血液中过早切断，payload 提前释放到循环。
这就引出了毒性优化的几个方向：更稳定但“聪明”的连接子；更合理的 DAR 与理化性质（减少疏水、调表面电荷）；位点特异偶联，减少高 DAR“怪物”亚群；寻找毒性较低但仍有足够效力的新 payload（如蛋白降解剂、BCL-xL 抑制剂、小分子 TKI 等）；利用 payload 结合抗体片段，在血浆中“中和”游离 payload，减轻系统毒性等
ADC 不止会“杀细胞”，还会“点燃免疫”
真正让 ADC 引人注目的一个方向，是它并非只是“靶向化疗”，还可以成为免疫治疗的加速器。
免疫原性细胞死亡（ICD）：让肿瘤死得“有声有色”；有些死亡方式是“悄无声息”的，有些则会：把 钙网蛋白（CRT） 挂到细胞表面，当作“吃我”信号。释放 ATP，当作趋化因子把 DC、巨噬细胞等免疫细胞吸引过来。释放 HMGB1 等 DAMPs，进一步刺激炎症与抗原提呈。这就是典型的 免疫原性细胞死亡（ICD）。
许多常见 ADC payload（如 auristatins、maytansinoids、PBD、蒽环类等）在动物模型中都被证明能诱导 ICD 标志：CRT 暴露、ATP 与 HMGB1 释放等。这类 ADC 在小鼠模型中不仅能“杀掉现有肿瘤”，还能在再挑战时阻止肿瘤重新长出来——说明它们真的激活了长效 T 细胞免疫。
也因此，ICD 型 ADC＋免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体） 在前期动物实验中展示出很好的协同效果，成为目前临床试验中最热门的组合之一。
Payload 直接“敲醒”树突状细胞
除了通过杀死肿瘤释放 DAMPs 一步“间接激活”，某些 payload 还可以直接让 DC 变得更成熟、更激活。例如：微管去聚合类药物（dolastatin 10、MMAE、DM1 等）→ 直接诱导 DC 成熟、上调共刺激分子→ 增强其摄取抗原、迁移到淋巴结并激活 T 细胞的能力；甚至拓扑异构酶 I 抑制剂型 ADC（如 T-DXd）→ 也被证明能促进 DC 成熟并增强抗肿瘤免疫
这类 “一边杀肿瘤，一边推一把 DC” 的双重作用，为 ADC 与 ICI 联合提供了很好的生物学基础。
Fc 结构域：
杀伤、吞噬、旁观者效应与“帮倒忙”的两面性
IgG 的 Fc 段本身就拥有一整套免疫功能：ADCC、ADCP、激活补体、调节细胞因子分泌等。许多单抗（如 rituximab、trastuzumab、cetuximab）正是依靠这一部分发挥疗效。
当这些抗体变成 ADC 时，Fc 效应功能很多仍然是保留的。例如：Trastuzumab 偶联 DM1 或 DXd 后，诱导 ADCC 的能力仍在通过 Fc 突变、去岩藻糖化等糖工程，可以增强与 FcγRIIIa 的结合，提高 NK 细胞介导的 ADCC。更有意思的是，TAM（肿瘤相关巨噬细胞）一向被视作“帮肿瘤忙”的坏角色，但在某些模型中：TAM 通过 FcγR 摄取 MMAE-ADC；在自身被杀死或损伤时释放 payload对周围肿瘤细胞造成旁观者杀伤；当研究者耗竭 TAM 或阻断 FcγR 时，ADC 的疗效反而下降——说明 FcγR+ TAM 在某些情境下反而是 ADC 的“帮手”。
当然，靶点非依赖性的 ADC 摄取同样会导致正常免疫细胞死亡、潜在免疫抑制，这一块目前仍需要更多研究去平衡“利用”与“避免”。
ISAC：
推荐阅读：抗体-免疫激动剂缀合物ISACs临床研究进展
不杀细胞，专门“点火”的版本。如果说传统 ADC 的逻辑是：抗体负责送货 → payload 负责杀细胞。那么 ISAC（immune-stimulating antibody conjugates） 的逻辑是：抗体负责送货 → payload 换成 PRR 激动剂，专门负责“点燃免疫”
代表性方向包括：
TLR7/8/9 激动剂–抗体偶联物：定点激活肿瘤局部的 DC、巨噬细胞，诱导强烈炎症与 T 细胞反应。
STING 激动剂–抗体偶联物：将原本毒性大、稳定性差的 STING 小分子，借 ADC 精准送到肿瘤及髓系细胞中→ 同时激活 I 型与 III 型干扰素通路→ 放大局部免疫应答
临床上，部分 STING-ISAC 在早期试验中展示出了深度缓解与持久应答，但也出现了严重毒性甚至致死事件，提醒我们：精准剂量控制和患者选择，是这类药物能否走下去的关键。
与免疫检查点抑制剂“合体”
ADC 能否成为下一代“化疗＋PD-1”？过去十年，ICIs 的发展和 ADC 一样迅猛，从 ipilimumab 到 nivolumab/pembrolizumab，再到今天多种 PD-1/PD-L1 抗体在数十种癌症中落地，“化疗＋PD-1”已经成为一个相对成熟的范式。
化疗之所以适合作为 ICI 的搭档，一大原因就是它可以：诱导 ICD，放大新抗原暴露；清除免疫抑制细胞（如 Tregs、MDSCs 部分群体）；促使巨噬细胞向 M1-like 促炎表型转化；在这一点上，很多 ADC payload 与化疗药有类似甚至更强的免疫效应，理论上是非常理想的 ICI 联合伙伴。
目前临床上已获批的组合：
恩福妥昔单抗（靶向 nectin-4 的 MMAE-ADC）＋ pembrolizumab→ 用于晚期尿路上皮癌一线治疗，总生存期几乎翻倍；
结果积极、即将可能改变指南的组合：sacituzumab govitecan＋pembrolizumab→ 用于 PD-L1 阳性转移性三阴性乳腺癌一线，显著改善 PFS
不过，也有一些阴性或不甚理想的结果：T-DM1＋atezolizumab 在 HER2+ 乳腺癌中并未带来清晰获益；sacituzumab govitecan＋pembrolizumab 在 HR+ / HER2– 乳腺癌中也没有出现“惊艳”结果，只在 PD-L1 阳性亚组中略有趋势
这说明：ADC＋ICI 并不是“强强联合必然神效”，肿瘤类型、微环境特点、payload 类型、给药时序等，都会极大影响结果。
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