在肾内科领域，原发性膜性肾病（pMN）是一种常见的自身免疫性肾病，利妥昔单抗（俗称“美罗华”）已成为其一线治疗方案，为大量患者带来了曙光。然而，临床中仍有20%-40%的患者对利妥昔单抗反应不佳或无效，这成为困扰医生和患者的一大难题。
 
近期，一篇发表在《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）的权威综述《原发性膜性肾病及利妥昔单抗难治性膜性肾病的管理进展》为我们揭示了利妥昔单抗耐药的深层原因，并指明了精准应对的策略。今天，我们就来解读一下其中的核心要点。

一、为何会耐药？三大“元凶”浮出水面
传统观念认为耐药是患者自身问题，但新研究指出，耐药很可能与治疗策略本身有关。主要原因可归结为三点：
 
1.药物浓度不足：这是最常见的原因。pMN患者往往有大量蛋白尿，导致血清白蛋白水平很低。利妥昔单抗会随尿液中的蛋白一起被“漏掉”，使得实际到达病灶起作用的药量远低于预期，自然效果大打折扣。
 
2.产生抗药抗体：利妥昔单抗是一种嵌合抗体（部分鼠源+部分人源），部分患者会将其识别为“外来物”并产生针对它的抗体（ADAs）。这些抗药抗体就像“保安”一样，中和了利妥昔单抗的疗效，导致治疗失败。
 
3.不可逆的肾小球损伤：对于长期患病、经过多种治疗的患者，肾脏可能已经形成了慢性的、不可逆的纤维化损伤。此时，即使免疫活动被抑制，蛋白尿也难以消除。
 
二、如何破局？精准检测是实现个体化治疗的关键
面对耐药，我们不再是束手无策。现代医学强调 “免疫监测”​ ，即通过精准的检测手段，找出耐药的具体原因，从而“对症下药”。

• 监测血清利妥昔单抗浓度：建议在首次标准疗程（通常是两次输注）后的第3个月进行检测。如果发现血药浓度过低甚至检测不到，同时患者蛋白尿仍然很高，那么“浓度不足”就是主要原因。对策是增加剂量或缩短给药间隔。
   
• 监测抗利妥昔单抗抗体（ADAs）：对于初始治疗无效或治疗后复发的患者，在开始新一轮治疗前，强烈建议进行ADAs检测。如果结果为阳性，意味着继续使用利妥昔单抗可能效果不佳。对策是换用新一代的人源化或全人源抗CD20单抗，如奥妥珠单抗（Obinutuzumab）或奥法木单抗（Ofatumumab），因为它们不易引发免疫排斥。

• •补体抑制剂：pMN的肾损伤主要由补体系统激活导致，直接抑制补体（如C5）是极具潜力的方向。
• •细胞疗法：类似CAR-T的尖端技术，未来可能用于精准清除产生致病抗体的B细胞。
• •靶向细胞因子：针对与疾病复发相关的IL-17等炎症因子进行阻断。

• •浓度不足？​ → 增加剂量/频率。
• •产生抗体？​ → 换用人源化CD20单抗。
• •慢性损伤？​ → 侧重支持治疗，避免过度免疫抑制。